我國(guó)兒童用藥不良反應(yīng)/事件頻發(fā)的原因與對(duì)策分析

陳玉瑩 褚淑貞

（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇南京 211198）

我國(guó)兒童用藥不良反應(yīng)/事件頻發(fā)的原因與對(duì)策分析

陳玉瑩 褚淑貞

（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇南京 211198）

通過文獻(xiàn)研究和網(wǎng)絡(luò)調(diào)研，結(jié)合我國(guó)兒童用藥不良反應(yīng)/事件頻發(fā)現(xiàn)狀，歸納兒童用藥不良反應(yīng)/事件發(fā)生的原因?yàn)椋喝狈Ｓ盟帲狈线m規(guī)格、劑型，缺乏使用規(guī)范，使用不當(dāng)四方面，并從兒童藥的研發(fā)、生產(chǎn)、使用以及兒童用藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等環(huán)節(jié)提出相應(yīng)建議。

兒童用藥；不良反應(yīng)；不良事件；原因；對(duì)策

WORDSPediatric Medication；Adverse Reaction；Adverse Event；Causes；Countermeasure

1 引言

近年來，我國(guó)兒童用藥的不良反應(yīng)/事件頻發(fā)，即便是生產(chǎn)兒童藥的大型制藥企業(yè)也有多家被曝出安全問題，如康芝藥業(yè)的小兒退燒藥“尼美舒利”，由于在過去幾年內(nèi)累計(jì)造成上千例不良反應(yīng)/事件甚至數(shù)起死亡案例，被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局要求修改說明書，并明確禁止用于12歲以下兒童。仁和藥業(yè)的兒童解熱鎮(zhèn)痛品牌藥“優(yōu)卡丹”因?yàn)槿狈Α靶律鷥汉?歲以下嬰兒安全性和有效性的依據(jù)”，而被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)出1歲以下嬰幼兒禁用的通知。強(qiáng)生制藥的兒科核心產(chǎn)品“美林”和“泰諾林”近年來也頻發(fā)產(chǎn)品全球召回事件，但數(shù)次召回都不包括中國(guó)市場(chǎng)，引發(fā)了國(guó)內(nèi)對(duì)強(qiáng)生制藥“雙重標(biāo)準(zhǔn)”的質(zhì)疑。不良反應(yīng)/事件頻頻發(fā)生凸顯我國(guó)兒童用藥安全軟肋。

2 兒童用藥不良反應(yīng)/事件情況分析

藥品不良反應(yīng)是指按正常用法、用量應(yīng)用合格藥品預(yù)防、診斷或治療疾病過程中，發(fā)生的與治療目的無關(guān)的有害反應(yīng)。這種有害反應(yīng)不是人們所預(yù)期的或是意外發(fā)生的。藥品不良事件是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，不一定與所使用的藥品有因果關(guān)系，需進(jìn)一步評(píng)估。藥品不良反應(yīng)/事件歷來是醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域高度重視卻難以徹底解決的問題，兒童由于處于生長(zhǎng)發(fā)育期，其生理、病理情況與成人不同，有自己獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特點(diǎn)[1]，兒童對(duì)藥物的劑量需求因年齡、體重、發(fā)育狀況的不同而異，此外，兒童比成人更易患疾病，又不能及時(shí)準(zhǔn)確表達(dá)感受。這些都導(dǎo)致兒童的不良反應(yīng)/事件較成人更為復(fù)雜，危險(xiǎn)性也更大。

根據(jù)2006年加入國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的兒童醫(yī)院報(bào)告的統(tǒng)計(jì)資料，在因藥品不良反應(yīng)死亡的人群中有1/3是兒童。我國(guó)每年的兒童患者占所有就診人數(shù)的20%，兒童藥品不良反應(yīng)發(fā)生率約12.9%，新生兒更高達(dá)24.4%，分別為成人的2倍和4倍[2]。根據(jù)我國(guó)聾兒康復(fù)研究中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國(guó)7歲以下兒童因?yàn)椴缓侠硎褂每股卦斐啥@的數(shù)量多達(dá)30萬，占總體聾啞兒童的比例高達(dá)30%至40%，而一些發(fā)達(dá)國(guó)家只有0.9%的比例[3]。這些兒童用藥不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)都表明，我國(guó)兒童用藥安全狀況不容樂觀。

3 兒童用藥不良反應(yīng)/事件頻發(fā)原因分析

造成兒童用藥不良反應(yīng)/事件頻發(fā)的現(xiàn)狀折射出我國(guó)兒童用藥中的諸多問題，兒童用藥處境尷尬，導(dǎo)致這種局面的原因是多方面的，現(xiàn)就其主要原因進(jìn)行分析。

3.1 兒童專用藥匱乏

在我國(guó)，兒童專用藥品種匱乏是不爭(zhēng)的事實(shí)。2010年的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)現(xiàn)有14歲以下兒童約2.2億，但目前兒童專用藥品以及用藥信息卻非常缺乏。在我國(guó)3 500個(gè)常用藥物制劑品種中，明確可用于兒童且標(biāo)有使用劑量的兒童用藥品種只有60多種（包括中成藥），僅為1.52%[4]。據(jù)調(diào)查，目前治療兒童感冒發(fā)熱、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等常見病的普藥基本能滿足需要，但專科用藥緊張的狀況卻非常明顯。例如心血管疾病、腎病、風(fēng)濕免疫等專科疾病相對(duì)更缺乏兒童專用藥[5]。由于市場(chǎng)缺乏兒童用藥，兒童用藥成人化成為無奈的選擇，目前的兒童用藥基本上都是成人用藥經(jīng)過長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐成熟后被允許用于兒童的，憑經(jīng)驗(yàn)用藥，缺乏專門針對(duì)兒童用藥的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、安全性數(shù)據(jù)，藥物在兒童體內(nèi)的吸收、分布、代謝與成人有較大差異，對(duì)藥物具有特殊的反應(yīng)性和敏感性，較之成人，更易受到藥品不良反應(yīng)/事件的侵害，這無疑給兒童患者用藥安全帶來很大的隱患。

3.2 兒童用藥缺乏合適規(guī)格、劑型

用藥劑型欠豐富、品種規(guī)格單一的現(xiàn)狀也大大影響著兒童的用藥安全。對(duì)我國(guó)藥品劑型使用說明書的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)上90%的藥物都缺乏兒童劑型[6]。對(duì)兒童特別是低齡兒童來說，大顆粒的膠囊劑、丸劑或片劑可能造成吞咽困難及損傷[7]。肌內(nèi)注射給藥可能導(dǎo)致局部疤痕形成、幼兒臀肌攣縮癥等不良后果。靜脈給藥是兒童最常用的給藥途徑，但不良反應(yīng)的發(fā)生率也最高。

近年來，隨著人們對(duì)兒童用藥關(guān)注度的提高，兒童口服制劑已有所增加，但針劑和注射劑幾乎沒有兒童劑型；另外，絕大多數(shù)兒童用藥都是與成人用藥相同的品種和規(guī)格，只是在劑量上進(jìn)行調(diào)整，通常是以成人劑量為基礎(chǔ)結(jié)合兒童的體質(zhì)量、體表面積及年齡等與成人的比例換算而來。藥品最小劑量單位再分零現(xiàn)象普遍存在，這種做法往往忽視了兒童特殊的生理?xiàng)l件，很容易造成劑量不準(zhǔn)確。例如，把腸溶片碾碎分次給兒童服用，不僅會(huì)因改變藥物原有劑型導(dǎo)致藥效降低，還有可能因用藥過量而增加不良事件的發(fā)生率。

3.3 兒童用藥使用說明欠規(guī)范

兒童用藥說明書欠規(guī)范最主要的表現(xiàn)就是缺少兒童用藥說明或藥品信息不充分。《藥品管理法》規(guī)定藥品的說明書上必須注明藥品的適應(yīng)證或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等。但目前兒童臨床常用藥和市場(chǎng)上常見藥品中，藥品說明書關(guān)于兒童用藥的禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)卻幾乎沒有特別的說明。雖然大部分說明書中有關(guān)于兒童的用法、用量的說明，但也有一部分較為含糊，如“兒童酌減”或“請(qǐng)遵醫(yī)囑”等，過于簡(jiǎn)單。兒童用藥的說明書和有關(guān)數(shù)據(jù)資料缺乏充足的科學(xué)性，其直接后果便是造成兒童藥品使用不當(dāng)，導(dǎo)致兒童用藥不良反應(yīng)/事件增加[8]。

3.4 兒童藥品使用不當(dāng)

兒童藥品的使用不當(dāng)是導(dǎo)致不良反應(yīng)/事件發(fā)生的另一個(gè)重要因素。這種使用不當(dāng)可以分為兩種情況：一種是醫(yī)護(hù)人員的不當(dāng)行為。在診療過程中，由于兒童特別是低幼年齡的兒童無法像成人一樣清晰、準(zhǔn)確地描述病癥，全靠醫(yī)護(hù)人員的經(jīng)驗(yàn)來進(jìn)行分析判斷，受醫(yī)護(hù)人員水平等因素的影響，臨床上用錯(cuò)藥、濫用藥、開貴藥的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生。另一種是兒童家長(zhǎng)的不當(dāng)行為。家庭用藥是臨床用藥的重要組成部分，家長(zhǎng)對(duì)治療的方法、藥品的理解程度直接影響到治療效果。由于一些兒童用藥說明書中標(biāo)示不明確，使得家長(zhǎng)難以把握兒童藥的用法用量。并且許多家長(zhǎng)對(duì)兒童用藥認(rèn)識(shí)存在誤區(qū)，缺乏用藥常識(shí)，如多數(shù)患兒家長(zhǎng)都認(rèn)為成人用藥與兒童用藥只是劑量大小的不同，只要注意減量，成人用藥是可以用來給兒童治病的[9]。兒童藥品的不合理使用很大程度上直接促成了不良事件的發(fā)生。

4 改善兒童用藥不良反應(yīng)現(xiàn)狀的對(duì)策分析

兒童用藥的“市場(chǎng)失靈”，政府應(yīng)該有所擔(dān)當(dāng)，并運(yùn)用“有形之手”補(bǔ)齊兒童用藥的安全“短板”。現(xiàn)階段，可以通過采取以下措施來改善我國(guó)兒童用藥不良反應(yīng)/事件頻發(fā)的局面，促進(jìn)兒童安全用藥。

4.1 鼓勵(lì)兒童藥品的研發(fā)與生產(chǎn)

中華全國(guó)工商業(yè)聯(lián)合會(huì)醫(yī)藥業(yè)商會(huì)的調(diào)查顯示，目前我國(guó)6 000多家醫(yī)藥企業(yè)中專業(yè)生產(chǎn)兒童用藥的企業(yè)僅10余家，而涉及兒童藥品生產(chǎn)的企業(yè)也不過30余家。由于兒童用藥的人體試驗(yàn)存在倫理障礙，在兒童藥品的開發(fā)中往往很難找到兒童受試者，兒童藥物試驗(yàn)的開展困難重重[10]。且兒童用藥會(huì)受年齡段的制約，只能實(shí)行小批量、多批次生產(chǎn)，生產(chǎn)成本高，回報(bào)少，因此，企業(yè)一般不愿意投入過多資金用于兒童藥品的研發(fā)與生產(chǎn)。

為扭轉(zhuǎn)這種局面，政府應(yīng)從國(guó)家安全發(fā)展戰(zhàn)略的高度予以重視，加快相關(guān)法律、法規(guī)的建設(shè)，財(cái)政、稅務(wù)、衛(wèi)生、知識(shí)產(chǎn)權(quán)等部門應(yīng)加強(qiáng)聯(lián)動(dòng)，出臺(tái)相應(yīng)的鼓勵(lì)措施，對(duì)兒童藥品研發(fā)、生產(chǎn)給予政策、資金和技術(shù)上的支持，從審批、專利、市場(chǎng)、稅收等方面給予政策傾斜。如鼓勵(lì)企業(yè)開發(fā)適于不同年齡段兒童使用的劑型和規(guī)格的藥品，鼓勵(lì)在創(chuàng)新藥申報(bào)時(shí)一并申報(bào)兒童劑型和規(guī)格，將針對(duì)兒童特殊疾病、罕見病研究開發(fā)的創(chuàng)新藥納入“即到即審”等特殊審批程序；給予研發(fā)兒童藥物一定的市場(chǎng)保護(hù)期，設(shè)立市場(chǎng)獨(dú)占期或延長(zhǎng)期；對(duì)兒童藥生產(chǎn)企業(yè)給予稅收減免扶持政策。通過一系列的激勵(lì)措施調(diào)動(dòng)企業(yè)積極性，鼓勵(lì)企業(yè)開展兒童專用藥的研發(fā)與生產(chǎn)，進(jìn)而為保障兒童用藥的安全有效，奠定堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。

4.2 完善兒童用藥規(guī)范

目前，我國(guó)在兒童用藥方面尚沒有一整套成體系的規(guī)范性的指導(dǎo)性文件或指南，兒童合理用藥問題的解決缺乏規(guī)范指導(dǎo)。國(guó)家應(yīng)從宏觀層面上制定相應(yīng)措施規(guī)范兒童用藥。

首先，制定兒童用藥指南指導(dǎo)合理用藥，雖然我國(guó)已于2012年出臺(tái)了兒童版處方集，在一定程度上為兒童用藥提供了可靠的依據(jù)，但我國(guó)至今還沒有—部專門針對(duì)兒童的基本藥物目錄。實(shí)施兒童的基本藥物制度，遴選適宜的兒童劑型和規(guī)格，可以更好地滿足兒童基本用藥需求，促進(jìn)兒童基本用藥公平，緩解貧困家庭醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此，應(yīng)積極研究我國(guó)的兒童基本用藥目錄和兒童用藥臨床指南，指導(dǎo)合理用藥等。第二，建立全國(guó)兒科藥物臨床試驗(yàn)協(xié)作網(wǎng)，通過全國(guó)各兒童專科醫(yī)院和各大醫(yī)院兒科參與的多中心臨床試驗(yàn)，為我國(guó)兒科新藥參數(shù)補(bǔ)充更多的循證醫(yī)學(xué)資料。第三，規(guī)定企業(yè)必須完善說明書中的兒童用藥信息。促進(jìn)藥品說明書中關(guān)于兒童用藥的劑量、安全性等信息的規(guī)范化，保障兒童用藥安全有效。第四，做好兒科醫(yī)生與家長(zhǎng)宣傳教育工作，將規(guī)范、權(quán)威、實(shí)用的信息傳遞給兒科醫(yī)生，對(duì)兒科醫(yī)生的開藥行為加以約束、引導(dǎo)、規(guī)范，并向兒童家屬及相關(guān)人員加以宣傳，全面地保障兒童用藥的安全性，促進(jìn)兒童用藥的合理性。

4.3 加強(qiáng)兒童藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)

保障兒童用藥安全，還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)兒童用藥不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和分析研究，逐漸建立并完善兒童用藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，盡可能降低兒童不良反應(yīng)發(fā)生率。

一方面，建立全國(guó)兒童藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，將全國(guó)兒童藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)與全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)接，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)全國(guó)共享。可以學(xué)習(xí)借鑒歐盟的做法，申請(qǐng)新藥必須提交兒科研究計(jì)劃，對(duì)已上市藥品申請(qǐng)?jiān)黾有逻m應(yīng)證也必須提交兒科研究計(jì)劃[11]。

另一方面，藥品監(jiān)管部門和衛(wèi)生部門應(yīng)加強(qiáng)聯(lián)動(dòng)，在藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理的過程中，進(jìn)一步增強(qiáng)兒童優(yōu)先意識(shí)，立專項(xiàng)支撐針對(duì)兒童安全藥物治療情況的研究，加大監(jiān)測(cè)與分析的力度，開展兒科藥物的主動(dòng)監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題、修訂和完善相關(guān)藥物說明書、避免藥物中毒，并定期向公眾發(fā)布有關(guān)兒童用藥不良反應(yīng)安全性的信息。

[1]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].16版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：31-33.

[2]曾亮亮.兒童中成藥用藥問題不少[N].經(jīng)濟(jì)參考報(bào)，2013-07-15.

[3]鐘可芬，邢莉莉.不良事件頻發(fā)兒童藥成安全用藥重災(zāi)區(qū)[N].第一財(cái)經(jīng)報(bào)，2013-05-31.

[4]馬融，楊常泉.兒童用藥的現(xiàn)狀及合理用藥思考[G]//中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì).第二十九次全國(guó)中醫(yī)兒科學(xué)術(shù)大會(huì)暨“小兒感染性疾病的中醫(yī)藥防治”培訓(xùn)班論文匯編.北京：中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)，2012：4.

[5]Tauzin B.2010 report：medicine in development for children [R/OL].[2013-04-15].USA：PhRMA，2010：1-36.http：//www phrma.org/sites/default/files/422/children2010.pdf.

[6]Waisel DB.Moral responsibility to attain thorough pediatric drug labeling[J].Paediatr Anaesth，2009，19（10）：989-993.

[7]陳倩，杜光，張帶榮.兒童用藥及其臨床研究的現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，201l，30（5）：593-596.

[8]廖海金.兒童用藥狀況凸顯藥品安全“軟肋”[N].健康報(bào)，2010-06-29005.

[9]趙瑞玲，吳金紅，高明娥，等.兒童用藥導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件的現(xiàn)狀及影響因素分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30（19）：1700-1703.

[10]郭文姣，歐陽昭連，王艷斌，等.我國(guó)兒童用藥安全問題分析及政策建議[J].中國(guó)藥房，2013，24（21）：1926-1929.

[11]趙秀艷，張曉燕.必需強(qiáng)化兒童臨床合理用藥[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)，2013（4）：1041.

Analysis of Causes and Countermeasures of ADRs/ADEs due to Pediatric Medication

Chen Yuying，Chu Shuzhen（School of International Pharmaceutical Business of China Pharmaceutical University，Jiangsu Nanjing 211198，China）

Based on the literature review and network study and combined with the present situation of frequent occurrence of ADRs/ADEs in children due to pediatric medication in China，this article summarized the reasons of the ADRs/ADEs occurred in children.The reasons included lack of special medicines，appropriate specifications and dosage forms for children，lack of standardized specifications for application and improper use of medicines.Suggestions were proposed in the aspects of the R&D，production and application of pediatric medicines，and the ADR monitoring，etc.

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.07.011

2014-02-12）

陳玉瑩，女，在讀碩士。研究方向：醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)與政策研究。E-mail：2009_cyycrb@163.com

褚淑貞，女，教授。研究方向：戰(zhàn)略管理與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)與政策研究。通訊作者E-mail：csz77844@163.com