肺結核合并肝豆狀核變性誤診藥物性肝損傷一例

彭亦平 譚彩萍 胡群芳

藥物性肝損傷是抗結核治療中常見的不良反應，容易引起結核科醫師的重視。Wilson 病即肝豆狀核變性，是一種以肝損傷為主要表現的肝臟遺傳性疾病，在抗結核藥物性肝損傷的鑒別診斷時需要考慮的少見病。現將筆者遇到的1例肺結核合并Wilson病患者診治過程報告如下，以期提高結核科醫師對本病的認識，減少誤診、漏診。

患者資料

患者，女，36歲。家庭主婦，既往身體健康。因“咳嗽2個月，腹脹、納差、乏力15 d”，于2012年7月就診于我院。患者2012年5月13日因“咳嗽、胸悶”在當地縣醫院進行胸部CT及結核相關檢查，診斷為“左上肺結核合并左側結核性胸膜炎”，檢查肝功能正常，給予胸腔抽液及HRZE抗結核治療1個月，出現腹脹、納差、乏力。2012年6月18日在當地縣醫院復查肝功能：總膽紅素29.7 μmol/L，直接膽紅素16.9 μmol/L，丙氨酸轉氨酶305 U/L，天冬氨酸轉氨酶240 U/L，谷氨酰轉移酶179 U/L，白蛋白/球蛋白0.87；血常規檢查：白細胞2.27×109/L，紅細胞4.63×1012/L，血小板77×109/L；考慮藥物性肝損傷，給予異甘草酸鎂護肝治療但癥狀無改善。當地縣醫院于2012年6月22日進行彩色超聲檢查，顯示肝硬化、脾臟腫大、腹腔積液；上腹部CT檢查，顯示肝實質散在大小不等高密度結節，考慮：(1)肝硬化、脾臟腫大、腹腔積液；(2)肝內占位性病變待排除；(3)膽囊炎。于同日轉我省某三甲醫院消化科，檢查凝血功能：凝血酶原時間(Quick一步法)16 s、活化部分凝血活酶時間39.7 s、纖維蛋白原(Clauss法)1.1 g/L，血漿凝血酶時間21.1 s；腫瘤標志物甲胎蛋白138.5 μg/L；肝炎全套(乙型肝炎六項及甲型、丙型、戊型肝炎抗體)陰性；乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸、丙型肝炎病毒核糖核酸正常；風濕免疫相關檢查均陰性[包括抗鏈球菌溶血素O(anti-streptolysin O，ASO)、類風濕因子、抗環瓜氨酸肽抗體、抗核抗體、抗骨骼肌抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗心肌抗體、抗肝細胞膜抗體、抗肝溶質抗原、抗可溶性肝抗原]；甲狀腺功能正常；肥達反應陰性；弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒陰性；腹腔積液生化檢查提示出現漏出液；診斷“隱源性肝硬化、肝源性腹腔積液、肺結核、左側結核性胸膜炎”，給予護肝治療有所好轉。2012年7月1日轉我院繼續抗結核治療。入院身體檢查顯示：皮膚黏膜無黃染、皮疹、出血點，淺表淋巴結未觸及腫大，未見肝掌及蜘蛛痣，腹部平，未見腹壁靜脈曲張，肝脾未觸及。神經系統檢查陰性。入院后給予乙胺丁醇、左氧氟沙星、阿米卡星抗結核治療，并給予護肝、升白細胞及對癥支持治療，患者肝功能始終異常，且腹腔積液增多。2012年7月16日再次于患者就診過的原三甲醫院消化科會診，檢查顯示：血清銅藍蛋白(CP) 49.2 mg/L(正常參考值220～580 mg/L)；血清銅2.56 μmol/L(正常參考值11.3～18.84 μmol/L)；尿銅31.11 μmol(正常參考值0.24～0.47 μmol)；眼科檢查有角膜色素環(K-F環)。診斷“Wilson 病”，加用青霉胺250 mg/次，3次/d 及葡萄糖酸鋅50 mg/次，3次/d驅銅治療，并繼續原抗結核方案治療，隨后肝功能恢復，腹腔積液消失。隨診至2014年4月，患者病情平穩。

討 論

我國抗結核藥物所致藥物性肝損傷的發生率為8%～30%[1]，是由于抗結核藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產物的超敏反應所致的病理過程。發生時間多在抗結核治療l周至3個月內。輕者表現為一過性丙氨酸轉氨酶和(或)天冬氨酸轉氨酶升高，重者可致肝臟衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗結核治療，從而影響結核病的治療效果。一旦在此期間出現肝功能異常，結核科醫師容易考慮到藥物性肝損傷的可能，且限制于專科知識的局限性，在病毒性肝炎、酒精性肝病和血吸蟲性肝病等常規鑒別診斷排除后便可能診斷為藥物性肝損傷。Wilson病[2]是ATP1β基因突變造成銅代謝異常的單基因遺傳病。變異的ATP1β蛋白無法將銅從細胞內轉移到細胞外，造成體內過量銅沉積。Wilson病起病隱匿，臨床表現復雜，主要表現為進行性加重的肝臟損傷、神經癥狀、精神癥狀、腎臟損傷及角膜色素環(K-F環)等，因此常易誤診。目前診斷標準[2]：對具備如下“(1)+(2)+(3)”點或“(1)+(4)”點均可確診：(1)具有肝損傷、腎損傷、神經精神癥狀等臨床表現；(2)肉眼或裂隙燈下看到角膜K-F環；(3)血清銅藍蛋白<0.2 g/L及24 h尿銅>100 μg；(4)ATP1β基因突變篩查出純合突變或2種雜合突變。本例患者病情隱匿，既往肝功能正常，因抗結核治療中出現肝功能損傷，誤診為藥物性肝損傷，給予護肝治療效果不佳；進一步完善檢查而得到確診，給予驅銅治療后肝功能恢復進一步證實肝功能損傷的原因為Wilson病而非藥物性肝損傷。

本例患者考慮肝損傷的原因為Wilson 病所致而非藥物性肝損傷，基于以下考慮：(1)經過調整使用對肝臟毒性小[1]的乙胺丁醇、左氧氟沙星、阿米卡星抗結核治療，并同時進行護肝治療，肝功能始終異常；(2)繼續使用乙胺丁醇、左氧氟沙星、阿米卡星抗結核治療，聯合驅銅治療后肝功能恢復正常。同時因最初抗結核治療方案HRZE肝毒性較大，故考慮為在該病的基礎上服用肝毒性抗結核藥物而誘發。分析此例患者誤診原因如下：(1)在抗結核治療后出現肝功能損傷，且符合藥物性肝損傷的時序特征。該例患者短期內肝功能明顯異常且伴有腹腔積液，考慮為在該病的基礎上服用肝毒性抗結核藥物誘發，但停用肝損傷藥物并積極護肝治療后肝功能未能恢復正常，不符合藥物性肝損傷特點。(2)抗結核治療前未完善肝膽系統的B超及肝炎標志物檢查，導致失去早期探尋肝硬化原因的時機。至于在抗結核治療前是否存在肝硬化，由于之前無肝臟彩色超聲檢查故難以判斷。但從形成肝硬化所需的時間來看，之前應該是異常的。(3)結核科醫師對該病認識不足，尤其表現為肝功能異常的成人Wilson病更少見，且該例患者起病隱匿，導致診斷思路局限。

此例患者提示臨床工作者及結核科醫生在臨床工作中應注意：嚴格遵守診療規范，抗結核治療前應完善常規檢查；熟悉藥物性肝損傷的特點及診斷標準，同時加強對導致肝損傷的其他疾病尤其是少見病的認識；加強與肝病科醫師的協作與交流。對于抗結核治療中出現肝功能損傷的患者，不僅要考慮藥物性因素，還需要考慮其他因素可能，并及時進行相關檢查以進一步明確診斷。

[1] 肖和平，顧瑾.抗結核藥物性肝損傷的臨床特點.中國防癆雜志，2013，35(7): 485-487.

[2] 陳灝珠，林果為，王吉耀.實用內科學.14版.北京：人民衛生出版社，2013：2083-2084.