抗HIV病毒治療療效評估的研究進展

王蕊隆素素

(1.廣州同和解放軍療養院三科，510515；2.四川大學華西公共衛生學院，610041)

抗HIV病毒治療療效評估的研究進展

王蕊1隆素素2

(1.廣州同和解放軍療養院三科，510515；2.四川大學華西公共衛生學院，610041)

人類免疫缺陷病毒造成人類免疫系統的缺陷。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒，屬反轉錄病毒的一種。HIV感染者要經過數年、甚至長達10年或更長的潛伏期后才會發展成艾滋病患者，因機體抵抗力極度下降會出現多種感染；自被發現以來艾滋病在全球迅速蔓延，已變成人類前所未有的最具毀滅性的疾病。1996年高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)問世，它的使用大大降低了艾滋病患者的死亡率及機會性感染的發生率，提高了生存率和生活質量。雖然整體來說，抗病毒治療取得了較顯著的效果，但對于HIV感染者和艾滋病患者個人來說治療效果并不確定，因此進行療效評估以更大程度的提高抗病毒治療藥物對患者的療效尤其重要；本文針對國內外研究，對療效評估指標進行綜述，以期為今后的深入研究提供依據。

HIV/AIDS；抗反轉錄病毒治療(ART)；HAART；療效評估

人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)，它造成人類免疫系統的缺陷。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒，屬反轉錄病毒的一種。HIV感染者要經過數年、甚至長達10年或更長的潛伏期后才會發展成艾滋病患者，因機體抵抗力極度下降會出現多種感染，如帶狀皰疹、口腔霉菌感染、肺結核，特殊病原微生物引起的腸炎、肺炎、腦炎、念珠菌、肺孢子蟲等多種病原體引起的嚴重感染等，后期常常發生惡性腫瘤，并發生長期消耗，以至全身衰竭而死亡。1981年，在美國男性同性戀者中發現首例AIDS患者[1]。自被發現以來艾滋病在全球迅速蔓延，已變成人類前所未有的最具毀滅性的疾病。艾滋病無法治愈，病死率極高；作為一個全球公共衛生的重大問題，給許多國家和地區人類發展帶來了嚴重危害。目前雖然沒有藥物可以治愈艾滋病，但持續的抗反轉錄病毒治療(Antiretroviral treatment，ART)可以有效的抑制HIV的復制，減緩HIV感染后發展到艾滋病的進程；經過積極規范的抗病毒治療后，艾滋病患者血漿中病毒載量明顯下降，各種機會性感染得到有效控制[2]，患者的生存狀況和生活質量得到顯著改善。中國2003年啟動艾滋病免費抗病毒治療，2006年中原6省部分地區既往有償采供血人群調查顯示，進行規范化抗病毒治療后，艾滋病患者病死率由治療前的27.3/百人年下降到治療后的6.8/百人年[3]。雖然整體來說，抗病毒治療取得了較顯著的效果，但對于HIV感染者和艾滋病患者個人來說治療效果并不確定，因此進行療效評估以更大程度的提高抗病毒治療藥物對患者的療效尤其重要；本文針對國內外研究，對療效評估指標進行綜述，以期為今后的深入研究提供依據。

1 HIV流行現狀及其治療方案概述

1.1 HIV流行現狀概述及抗病毒治療覆蓋情況 據WHO報道，截至2012年底，全世界HIV感染者和艾滋病患者共約3 530萬例，其中2012年的新發感染者為230萬例，2012年死于AIDS的為160萬例[4]。就地區分布而言，撒哈拉沙漠以南的非洲HIV感染者和艾滋病患者最多，約有2 500萬例，占總數的70.8%，其次為南亞和東南亞約有390萬例，占總數的11.0%，排在第三位的是拉丁美洲，約130萬例。2012年平均每天大概有6 300例的HIV新發感染者，其中95%發生在中低收入國家中，大約有700例是兒童感染者(＜15歲)，大約5 500例發生在15歲以上，且39%發生在15～24歲的年輕人中[4]。

中國艾滋病疫情估計顯示：截至2013-09-30，全國共報告現存活艾滋病病毒感染者和艾滋病患者約43.4萬例；2013-01—09新發現艾滋病病毒感染者約7.0萬例[4]。目前，經性途徑傳播已成為我國主要的傳播途徑。2013-01—09新發現的艾滋病病毒感染者和患者中經性傳播比例為89.9%(其中經異性傳播比例為69.1%、經同性傳播為20.8%)、經靜脈注射吸毒傳播和經母嬰傳播的比例分別為7.6%和0.9%。

2011年中國艾滋病疫情估計結果表明，我國艾滋病疫情呈現以下5個特點：第一，全國艾滋病疫情依然呈低流行態勢，但部分地區疫情嚴重；第二，HIV感染者和AIDS患者數量繼續增加，但新發感染人數保持在較低水平；第三，既往HIV感染者陸續進入發病期，AIDS發病和死亡增加；第四，傳播途徑以性傳播為主，所占比例繼續增高；第五，感染人群多樣化，流行形勢復雜化[5]。

WHO選取了22個HIV感染高發國家進行抗病毒治療覆蓋情況的統計，結果顯示：2011年，約有1 170萬例的HIV感染者和AIDS患者進行了抗病毒治療，占總病例數的54%；2012年，約有1 230萬例的HIV感染者和AIDS患者進行了抗病毒治療，占總病例數的63%[6]，抗病毒治療的覆蓋率有所提高。

1.2 目前HIV抗病毒治療方案概述 自1996年高效抗逆轉錄病毒治療(Highly Active Anti-retroviral Therapy，HAART)問世以來，大大降低了艾滋病患者的死亡率及機會性感染的發生率，提高了他們的生存率和生活質量[7]。HAART的治療目標希望在藥物毒副作用最小的前提下，最大限度地抑制體內HIV病毒的復制。目前抗病毒藥物不斷取得新的進展，常用的抗病毒藥物分為以下幾類：NRTIs(核苷類逆轉錄酶抑制劑)，NNRTIs(非核苷類逆轉錄酶抑制劑)，PIs(蛋白酶抑制劑)，T-20(膜融合阻斷劑)。

在我國免費治療中，治療方案是根據我國目前可以獲得的抗病毒藥物而決定。所有的一線治療方案均包含三種抗病毒治療藥物，其中包括兩種核苷類反轉錄酶抑制劑(NRTIs)類藥物和一種非核苷類反轉錄酶抑制劑(NNRTs)類藥物[8]。醫生在開始抗病毒藥物治療時，應綜合考慮各種情況，如是否合并結核病或者肝炎、是否處于妊娠期或者準備妊娠，以及是否接受過抗病毒治療等因素來選擇適宜的治療方案。NRTIs類藥物主要包括：齊多夫定(AZT、ZDV)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、去羥肌苷(ddI)、阿巴卡韋(ABC)、替諾福韋(TDF)，NNRTIs類藥物主要包括：依非韋侖(EFV)、奈韋拉平(NVP)，PIs類藥物主要包括：阿扎那韋(ATV)、茚地那韋(IDV)(僅作為不能耐受NNRTIs的替代用藥)、洛匹那韋＋利托那韋(LPV/r，克力芝)。對于成人和青少年艾滋病患者 (服用奈韋拉平預防母嬰傳播的婦女除外)，未接受過抗病毒治療患者的一線抗病毒治療方案為AZT2或d4T＋3TC＋NVP，對NVP不能耐受或禁忌的患者，選擇下述兩種方案之一：(AZT或d4T)＋3TC＋EFV[8]；對于特殊人群的抗病毒治療方案則需特殊處理，如對于艾滋病合并結核病患者，治療推薦：優先考慮抗結核病治療，再結合其CD4細胞計數的基線水平來確定治療方案。

2 療效評估研究進展

2.1 經典指標 抗病毒治療抑制病毒復制和改善免疫功能的效果可以通過定期檢測HIV病毒載量和CD4＋淋巴細胞來評價；這兩個指標也是抗病毒治療療效評估的經典指標。

2.1.1 CD4＋淋巴細胞 T細胞是白血球細胞，在免疫系統中扮演很重要的角色。人體內有二種主要的T細胞，其中一種是稱為CD4細胞，在T細胞的表面。這些CD4細胞又稱為免疫系統的“輔助手”(helper)，能指揮身體對抗微生物，例如病毒。CD4 T淋巴細胞是人體免疫系統中一種重要的免疫細胞一簡稱為CD4細胞。由于HIV的攻擊對象正是人體的CD4細胞，因此CD4計數能夠直接反映人體免疫功能，是提供HIV感染患者免疫系統損害狀況最明確的指標。HIV主要侵犯人的CD4細胞，病毒在細胞內復制，使免疫細胞數量減少及功能缺陷，機體免疫平衡被打破，導致各種機會感染和腫瘤的發生[9]。HIV感染者的免疫功能低下，主要表現在CD4細胞數隨著病程的進展而下降，速率取決于HIV的復制水平。當CD4細胞計數低于200個/mm3時，逐漸出現臨床癥狀[10]。多項研究[7，11-13]均表明，監測CD4細胞計數水平可有效的評估抗病毒治療的療效；HIV感染者經抗病毒治療后，其治療前后CD4細胞計數水平比較有統計學差異。

2.1.2 HIV病毒載量 HIV病毒載量是直接反映HIV在體內復制情況的一個指標，HIV感染經抗病毒治療后，其病毒載量明顯下降，因此HIV病毒載量是療效評價一個很直觀的指標。目前，絕大多數的抗病毒療效評估均會使用病毒載量這一指標，多項研究表明，抗病毒治療后HIV病毒載量明顯下降，且治療前后差異有統計學意義[14-17]。

2.2 生存質量評價 HIV病毒載量和CD4＋淋巴細胞均為評價抗病毒治療療效的過程指標(中間指標)，又稱替代結局指標，因此并不能作為評定療效的唯一指標，我們需要加入終點指標來完善對療效的整體評價，如生存質量的評價，對最終結局進行生存分析等。抗病毒治療可提高艾滋病患者的生存質量，并降低其死亡率，提高生存年限。目前，國內對于生存質量的評價大多采用生存質量WHOQOL-HIV-BREF中文簡表進行研究，陳諧捷等[18]在高效聯合抗反轉錄病毒治療對艾滋病患者生存質量的影響的研究中發現隨著高效聯合抗病毒時間的延長，艾滋病患者的獨立領域得分逐漸升高，其他領域得分無明顯變化；閆存玲等[19]的研究也得到了類似的結果。因此，對生存質量的評價可加強對患者的有效管理，進而提高抗病毒治療的效果。可使用壽命表法、COX回歸比例風險模型等對抗病毒治療的結局進行分析，大量的生存分析研究[20-22]均表明并提供規范的抗病毒治療，是降低AIDS病死率的有效途徑；因此，生存分析也是抗病毒治療療效評估的一個重要指標。

2.3 其他指標

2.3.1 外周血淋巴細胞總數變化(△TLC) HIV進入人體后主要攻擊CD4＋T淋巴細胞，引起CD4＋T數量減少和功能減低，導致各種機會性感染和腫瘤而死亡；而采用流式細胞儀檢測CD4＋T計數準確可靠，但該設備價格昂貴，檢測成本高；經濟不發達地區和基層醫療機構無法開展，因此，提出應用△TLC預測△CD4＋計數CD4＋T計數。有文獻報道，TLC和CD＋4有顯著的正相關性[23]。范修平等[24]在“外周血淋巴細胞監測HIV和獲得性免疫缺陷綜合癥療效評價”中顯示，△TLC與△CD4＋T呈直線正相關(r＝0.809，P＜0.01)，分別用△TLC170、330、630、910個/LL細胞預測△CD4＋T50、100、200、300個/LL細胞時具有較好的預測價值，各項評價指標符合率基本達到90%以上，顯著高于相同時間下用TLC預測CD4＋T計數的價值。此研究認為應用△TLC預測△CD4＋T計數，可比TLC更加直觀、準確的反映HIV感染者疾病進展和評價AIDS患者HAART的療效。

2.3.2 CD4/CD8比值和CD8細胞激活分子 CD8細胞是T淋巴細胞的一種，CD8＋T淋巴細胞是機體抗HIV最主要的免疫細胞，在HIV感染初期，隨著病毒量的增加，CD8＋淋巴細胞的數量也隨之上升，其數量與病毒量呈正相關[25]；CD4＋/CD8＋比值的可用于預測HIV感染者的預后[13]。呂程等[26]在HIV感染者T淋巴細胞亞群的特點及臨床意義中表明：HIV感染者CD4＋細胞百分率及CD4＋/CD8比值顯著降低，而CD8＋細胞明顯增高。

韓楊等[27]對236例HIV/AIDS患者的分析表明，CD8＋T淋巴細胞的CD38、HLA-DR分子表達比例與病毒載量之間呈現顯著正相關，與Liu Z等[28]的研究結果一致。經流式細胞儀檢測CD38、HLA-DR的費用遠低于病毒載量的檢測費用，且耗時短；因此，在資源貧乏地區，CD8＋T淋巴細胞的激活水平作為病毒載量替代指標具有明顯優勢[29]。

2.3.3 平均紅細胞體積(MCV)及其變化值 平均紅細胞體積(MCV)是指紅細胞的平均體積，當人體受到HIV攻擊，紅細胞受損，平均紅細胞體積會下降，經過ART治療后MCV會有一定的回升。胡型忠等[30]在“平均紅細胞體積在刊即感染者高效抗反轉錄病毒治療療效評價中的應用”中提出，HIV患者HAART治療時MCV存在相應變化，平均紅細胞體積變化值(△MCV)同△CD4＋T細胞存在一定相關性，MCV判斷患者HAART療效有一定臨床價值；在首次HAART治療的療效評估中，當△MCV的臨界值取12.5時，敏感度和特異度分別為82.9%，85.7%。

2.3.4 HIV感染免疫相關分子 HIV感染后人體免疫系統異常激活，導致相關基因表達或者蛋白(包括復合蛋白、酶、多肽等)即HIV感染相關免疫標志分子發生特異性改變。HIV感染相關免疫標志分子研究有可能克服CD4＋T淋巴細胞計數的局限性，成為新的HIV治療效果評價的指標[31]。

2.3.4.1 腫瘤壞死因子(TNF-a)及其受體TNFRs、sTNFRs TNF-a作為一種人體免疫系統中重要細胞因子，通過增加NP-KB與HIN長末端重復序列結合而誘導HIV的復制。臨床研究表明艾滋病患者TNF-a的水平較高。另外，HIV感染者的外周血單個細胞比未感染者分TNF-a的水平更高[32]。因此TNF-a在Hlv感染患者體內很可能起重要作用。但是，在艾滋期癥狀前的無癥狀感染期，TNF-a的水平較低，被機體清除較快，往往難以檢測。TNF-a在HIV感染者體內是通過與相應受體(TNFRs)結合發揮核心免疫調節作用的。因此，TNF受體TNFRs引起人們重視。sTNFRs來源于激活的單核細胞和淋巴細胞，包括激活的T細胞、B細胞和巨噬細胞等，是免疫細胞的高度激活的主要標志分子。隨著HIV感染病程進展，外周血sTNFRI、sTNFR IT水平不斷升高，而且與血漿HIV RNA水平呈正相關；與CD4＋T細胞數量呈負相關。顯示sTNFR I、sTNFRII水平與HIV感染病程進展密切相關。

2.3.4.2 白介素(IL-2，IL-6，IL-7，IL-16等) IL-2是最重要的一種淋巴因子，由活化的T淋巴細胞產生。IL-2也是通過與其受體(IL-2R)結合，在免疫系統中發揮重要作用；臨床表明HIV感染者血清IL-2顯著低于健康者，提示HIV感染者CD4＋T細胞數量功能減退。IL-6是由激活的巨噬細胞、T細胞、B細胞等多種細胞分泌。研究表明由于抗原刺激(病毒感染身的誘導)以及B細胞活化，HIV感染者血清中IL-6較健康者顯著增高[33]。HIV調節蛋白(如Tat)誘導T細胞或單核細胞表達IL-6，而IL-6可促進HIV表達與復制。采用免疫組化技術和定量成像分析發現，外周淋巴組織中的樹突細胞能產生IL-7，并且在淋巴細胞耗竭的組織中這類細胞產生IL-7明顯增加，由此認為IL-7分泌增加是機體對T細胞耗竭的一種反應[34]。IL-16曾被稱為淋巴細胞趨化因子，主要由CD8"T淋巴細胞產生。雖然HIV供給人體時，這些白介素類的物質的反應不特定，但是仍可作為輔助指標來進行HIV抗病毒治療后的療效評估。

3 討論

對于抗病毒治療的療效評估指標，目前的研究顯示主要有以上所陳列的指標。綜合來說，療效評估指標可分為兩類：中間指標和結局指標，中間指標就包括CD4淋巴細胞計數、HIV病毒載量、CD4/CD8比值、CD38、外周血淋巴細胞總數及其變化、HIV感染免疫相關分子等；結局指標即為對結局的評價：生活質量評估和生存分析。在資源足夠的背景下，能將多種指標聯合起來進行療效評估，得到的評估結果效度、信度都會較高；但是，往往在不同環境下進行療效評估會遇到不同的問題，這時，我們應綜合考慮各方面的因素來對療效指標進行合理選擇。

CD4細胞計數雖然是經典指標，但也有其局限性，首先，CD4細胞計數僅僅反映的是CD4細胞的一個數量，它并未反映CD4細胞的功能如何，因此，它并未準確反映患者機體的免疫功能水平如何；其次，CD4細胞計數可能會受到年齡、檢驗次數、吸煙等生活習慣的影響[35]；另外在資源貧困地區，CD4細胞計數的檢測也是一大難題，對于這種情況，有研究表明可用外周總淋巴細胞數(TLC)予以代替，TLC的檢測簡便、經濟，在短時間內即可得到結果[29]，在可檢測CD4細胞計數的機構也可將TLC作為快速檢測指標來替代CD4細胞計數。有研究表明CD4細胞和臨床分期是抗病毒治療病毒抑制的獨立預測因素[36]，因此，CD4細胞計數對于抗病毒治療的療效評價有著重要意義。

毋庸置疑，HIV病毒載量是評估療效的精確指標，同時，對儀器的要求也高，因此，很多基層機構并不具備檢測HIV病毒載量的條件，在這種情況下，若要進行HIV抗病毒治療的療效評估只有選擇替代指標；有研究提出用CD8淋巴細胞的CD38、HLA-DR分子來作為HIV病毒載量的替代指標[29]，如上面所述的，有研究[27，37]證實了CD38、HLA-DR分子表達和HIV病毒載量是呈正相關的。

生存質量的評價和生存分析作為療效評估的結局評價指標具有不可替代的作用，但是，同樣的，我們可以對生存質量評價的量表進行深入的研究，可以進一步的探索開發出比目前大多數研究使用的生存質量WHOQOL-HIV-BREF中文簡表更具信度和效度的生存質量評估量表，而且，我們可以針對中國或者是亞洲人口特征開發出針對亞洲患者的生存質量評估量表；生存分析是對整體HIV抗病毒治療療效的評估，因此，它也可用于不同地區、不同人群之間的比較研究，同時，還可用于探索影響結局的影響因素。

目前，對于HIV感染相關免疫分子的研究較多，但研究大多顯示HIV感染相關免疫分子雖然可以隨著病情進展發生變化，可作為療效評價指標之一，但并未見研究證實這些免疫分子對抗病毒治療療效評價具有特異性，因此很難作為單獨的指標來評價療效，可以作為輔助指標進行全面的療效評價。

綜上所述，CD4細胞計數、病毒載量和生存質量的分析仍然是抗病毒治療療效評價的最主要及最有價值的指標；對于療效評價指標的選擇，我們應綜合各方面予以綜合考慮，選擇當前情況下可及的及能有效反映療效的指標，并可結合臨床體征等加以綜合分析。當然，需要更進一步的研究來尋找更具特異性的、更具推廣性的療效評級指標。

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