抑郁癥患者認(rèn)知功能與前額葉、海馬質(zhì)子波譜特點(diǎn)及其相關(guān)性

甘景梨段惠峰程正祥楊家明田秀麗趙蘭民高存友祝希泉梁學(xué)軍

(1.解放軍第九十一中心醫(yī)院全軍精神疾病防治研究所，454003；2.解放軍第九十一中心醫(yī)院腦功能影像實(shí)驗(yàn)室，454003)

抑郁癥患者認(rèn)知功能與前額葉、海馬質(zhì)子波譜特點(diǎn)及其相關(guān)性

甘景梨1段惠峰1程正祥1楊家明2田秀麗1趙蘭民1高存友1祝希泉1梁學(xué)軍1

(1.解放軍第九十一中心醫(yī)院全軍精神疾病防治研究所，454003；2.解放軍第九十一中心醫(yī)院腦功能影像實(shí)驗(yàn)室，454003)

目的 探討抑郁癥患者認(rèn)知功能與前額葉、海馬氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)特點(diǎn)及其之間的相關(guān)性。方法 研究對象為2010-12—2012-11在我院住院的51例抑郁癥患者(研究組)及附近社區(qū)的46例正常對照(對照組)。入組24 h內(nèi)應(yīng)用事件相關(guān)電位P300(P300)和威斯康星卡片分類測驗(yàn)(WCST)評估認(rèn)知功能，采用多體素1H-MRS檢測前額葉和海馬N-乙?；扉T冬氨酸(NAA)、膽堿復(fù)合物(Cho)與肌酸復(fù)合物(Cr)。結(jié)果 與對照組比較，研究組N2、P3潛伏期均延長，N2、P3波幅均降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為3.258、5.834、4.707和－4.968，P＜0.01)；Re、Rpe、Rf均高，Cc和Rf%均低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為4.969、5.682、3.001、－3.649和－4.269，P＜0.01)。研究組NAA/Cr值左側(cè)和右側(cè)前額葉、左側(cè)海馬均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(1.74±0.28)vs(1.87±0.16)，t＝2.767，P＝0.007；(1.73±0.32)vs(1.89±0.15)，t＝2.315，P＝0.023；(1.75±0.33)vs(1.87±0.27)，t＝2.641，P＝0.001]。研究組左側(cè)前額葉、左側(cè)海馬的NAA/Cr值與P3波幅、Cc、Rf%等均呈正相關(guān)(r＝0.352，0.324，0.337；0.344，0.312，0.334，P＜0.05)，與P3潛伏期、Re、Rpe、Rf等均呈負(fù)相關(guān)(r＝－0.354，－0.353，－0.370，－0.296；－0.352，－0.356，－0.364，－0.302，P＜0.05)。結(jié)論 抑郁癥患者存在認(rèn)知功能損害，可能與前額葉、海馬的神經(jīng)元低水平表達(dá)有關(guān)。

抑郁癥；認(rèn)知功能；磁共振波譜

抑郁癥患者的社會功能障礙很大程度上由認(rèn)知功能損害所導(dǎo)致，改善認(rèn)知功能有利于提高患者社會功能、減輕社會負(fù)擔(dān)。磁共振質(zhì)子波譜(Proton Magnetic Resonance Spectroscopy，1H-MRS)是迄今為止唯一能夠測量活體內(nèi)生化物質(zhì)的一種無創(chuàng)傷檢查技術(shù)。在抑郁癥患者認(rèn)知功能與1H-MRS之間的相關(guān)性研究中，多采用神經(jīng)心理測驗(yàn)評價(jià)認(rèn)知功能[1]，缺乏客觀指標(biāo)如神經(jīng)電生理評估的證據(jù)。神經(jīng)電生理評估、神經(jīng)心理測驗(yàn)和神經(jīng)影像學(xué)結(jié)合，能夠在一定程度上從時(shí)間進(jìn)程和空間定位上揭示抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙可能的病理生理機(jī)制。本研究以抑郁癥患者為研究對象，應(yīng)用P300、WCST評估認(rèn)知功能，應(yīng)用1H-MRS檢測前額葉和海馬神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的特點(diǎn)，并進(jìn)行相關(guān)分析，初步探討抑郁癥患者認(rèn)知功能損害的可能病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

1.1.1 患者組 選擇2010-12—2012-11在解放軍第九十一中心醫(yī)院的住院患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版(DSM-IV)抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)總分≥18分。②未接受過電休克治療，右利手，年齡18～45歲，初中及以上文化程度。③2周內(nèi)未服用任何抗抑郁藥物或影響腦內(nèi)乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、腦外傷或腦血管病患者；有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全及控制不良的糖尿病等重大軀體疾病史或藥物依賴史者；有嚴(yán)重攻擊行為者及精神發(fā)育遲滯者。共檢測54例，排除腦萎縮1例，排除腔隙性腦梗死2例，實(shí)際入組51例，其中男28例，女23例；年齡18～44歲，平均(28.3±9.6)歲；受教育年限為9～20年，平均(13.7±4.5)年；病程為4～43個(gè)月，中位數(shù)25.7個(gè)月。

1.1.2 對照組 為醫(yī)院進(jìn)修、實(shí)習(xí)人員及附近社區(qū)的居民、學(xué)生。年齡18～45歲，初中及以上文化程度，HAMD-17總分＜8分；右利手、配合檢查；使用DSM-Ⅳ-TR軸I障礙臨床定式檢查(SCID評定表)排除精神障礙病史和精神障礙陽性家族史；無嚴(yán)重軀體疾病如心、肝、腎等疾患及內(nèi)分泌疾?。粺o顱腦外傷史，無精神活性物質(zhì)使用史；無MRI檢查禁忌。共入組46例，其中男26例，女20例；年齡19～43歲，平均(28.7±9.2)歲；受教育年限9～16年，平均(12.4±3.6)年。

患者組和對照組性別(χ2＝0.026，P＝0.873)、年齡(t＝0.209，P＝0.835)、受教育年限(t＝1.560，P＝0.122)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究得到解放軍第九十一中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受檢者和(或)其監(jiān)護(hù)人均對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用病例—對照的方法，進(jìn)行橫斷面研究。所有受試者在入組后24 h內(nèi)完成臨床癥狀評估、認(rèn)知功能評定和1H-MRS檢查。1H-MRS檢查在每日16：30與18：00之間進(jìn)行。

1.2.2 臨床癥狀評估 由兩位精神科主治醫(yī)師進(jìn)行HAMD量表測評，評估前進(jìn)行HAMD量表培訓(xùn)，一致性檢驗(yàn)的Kappa值＞0.80。兩位醫(yī)生同時(shí)評定，采用兩者得分的算術(shù)平均數(shù)。

1.2.3 認(rèn)知功能評定 事件相關(guān)電位P300檢查在神經(jīng)電生理室內(nèi)由專職技師采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測定，檢查在安靜的屏蔽室內(nèi)完成。使用WJ-1型腦誘發(fā)電位儀(廣州潤杰醫(yī)療儀器公司)，參照國際10/20系統(tǒng)電極配位法，記錄電極安裝放置于中央中線(Cz)，參考電極置于左耳(A1)和右耳(A2)，前額(FPz)接地，電極與皮膚間阻抗＜5 KΩ。共設(shè)定100張P300刺激圖片，其中靶刺激圖片20張，非靶刺激圖片80張，圖片隨機(jī)出現(xiàn)，設(shè)定刺激持續(xù)時(shí)間為800 ms、間隔時(shí)間為1 000 ms，要求受試者看到靶刺激即按鍵。

WCST測驗(yàn)在磁共振檢查當(dāng)天完成，由同一位專業(yè)人員實(shí)施，采用計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)版1.61TX(北京海斯曼科技發(fā)展有限公司)，系統(tǒng)自動生成每次測試的結(jié)果分析報(bào)告。評估指標(biāo)：完成分類數(shù)(Cc)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)(Re)、持續(xù)性錯(cuò)誤(Rpe)、完成第一個(gè)分類所需應(yīng)答數(shù)(Rf)、概念化水平應(yīng)答百分比(Rf%)等。

1.2.4 MRI及1H-MRS檢查 在解放軍第九十一中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心由一名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師和一名經(jīng)過西門子公司正規(guī)培訓(xùn)的專業(yè)技師采用德國Siemens Avanto l.5T超導(dǎo)型MRI成像系統(tǒng)完成。MRI檢測參數(shù)和檢查部位均按照文獻(xiàn)[2]設(shè)定，前額葉選取雙側(cè)側(cè)腦室前角前方的白質(zhì)區(qū)，海馬選取包含海馬整個(gè)頭、體、尾的灰質(zhì)，避開顱骨、脂肪、氣腔及腦脊液等。

信號經(jīng)西門子隨機(jī)軟件(2002B版本)轉(zhuǎn)換為數(shù)據(jù)和波譜圖來反映N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、膽堿復(fù)合物(Choline，Cho)和肌酸(Creatine-phosphocreatine，Cr)的相對水平，以數(shù)值×10－6表示，計(jì)算機(jī)自動完成NAA/Cr值、Cho/Cr值的計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)均設(shè)定為α＝0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能比較 研究組N2、P3潛伏期均比對照組延長，N2、P3波幅均比對照組降低，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；研究組WCST的Re、Rpe、Rf均高于對照組，Cc和Rf%均低于對照組，均差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，表1)。

2.21H-MRS研究指標(biāo)比較 研究組雙側(cè)前額葉、左側(cè)海馬NAA/Cr值均低于對照組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為2.767，2.315，2.641，P＜0.01或0.05)；右側(cè)海馬NAA/Cr值、雙側(cè)前額葉和雙側(cè)海馬Cho/Cr值與對照組比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

表1 研究組與對照組認(rèn)知功能各指標(biāo)的比較(±s)

注：與對照組比較，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，aP＜0.01

項(xiàng)目 患者組(n＝51)對照組(n＝46) t P300(靶刺激)N2潛伏期 306.8±25.4a 289.3±27.5 3.258 N2波幅 2.9±1.3a 4.1±1.2 －4.707 P3潛伏期 350.8±27.8a 318.1±27.3 5.834 P3波幅 5.5±1.6a 6.9±1.1 －4.968 WCST Cc 3.74±1.89a 4.92±1.17 －3.649 Re 40.07±12.48a28.29±10.67 4.969 Rpe 28.03±13.63a14.93±8.06 5.682 Rf 14.24±5.57a 11.64±1.96 3.001 Rf% 58.26±10.42a67.90±11.82 －4.269

表2 研究組與對照組雙側(cè)前額葉及海馬1H-MRS檢測結(jié)果比較(±s)

注：NAA為N-乙酰天門冬氨酸；Cho為膽堿復(fù)合物；Cr為肌酸；獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，aP＜0.05，bP＜0.01

組別 n NAA/Cr值 Cho/Cr值左側(cè) 右側(cè) 左側(cè) 右側(cè)前額葉 研究組 51 1.74±0.28b 1.75±0.33b 1.24±0.23 1.26±0.25對照組 46 1.87±0.16 1.89±0.15 1.24±0.28 1.23±0.40海馬 研究組 51 1.73±0.32a 1.72±0.35 1.33±0.33 1.37±0.25對照組 46 1.87±0.27 1.82±0.25 1.35±0.44 1.31±0.36

2.31H-MRS指標(biāo)與認(rèn)知功能指標(biāo)的相關(guān)分析 研究組左側(cè)前額葉、左側(cè)海馬的NAA/Cr值與P3波幅、Cc、Rf%等均呈正相關(guān)(P＜0.05)，與P3潛伏期、Re、Rpe、Rf等均呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05，表3)。

3 討論

事件相關(guān)電位P300作為一種評價(jià)認(rèn)知功能的客觀量化工具，能有效地反映被試者的認(rèn)知功能，主要體現(xiàn)在注意力的分配、信息加工速度、有效記憶的維持等。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者P300電位成分中N2、P3的潛伏期長于正常人，P3波幅低于正常人[3-4]。本研究與上述研究結(jié)果一致。P300潛伏期變化反映被試者信息的加工過程、思維的邏輯性及注意力的變化，反映大腦皮層對刺激的識別過程；波幅變化主要反映被試者大腦皮質(zhì)的興奮性、記憶功能的變化，反映大腦信息加工時(shí)有效資源的動員程度。抑郁癥患者潛伏期、波幅的改變提示其存在嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。

執(zhí)行功能是指人的許多認(rèn)知加工過程的協(xié)同操作，即在實(shí)現(xiàn)一定特定目標(biāo)時(shí)，所使用的靈活而優(yōu)化的認(rèn)知和神經(jīng)機(jī)制。執(zhí)行功能障礙會導(dǎo)致在決策、啟動和組織行為方面的困難，降低工作能力及工作質(zhì)量，損害工作效率。WCST被認(rèn)為是檢測執(zhí)行功能最廣泛、最經(jīng)典的測驗(yàn)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者WCST的錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、完成第一個(gè)分類所需應(yīng)答數(shù)高于正常人[6]。除上述研究發(fā)現(xiàn)，本研究結(jié)果還顯示，抑郁癥患者持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)高于正常人，完成分類數(shù)和概念化水平應(yīng)答數(shù)百分比均低于正常人，支持抑郁癥患者存在廣泛的執(zhí)行功能障礙。

大量研究表明，抑郁癥并不完全是一種功能性精神疾病，可能有腦器質(zhì)性病變基礎(chǔ)[7]。1H－MRS使神經(jīng)影像學(xué)從單純形態(tài)學(xué)研究進(jìn)入到分子水平，對于揭示疾病的病理生理機(jī)制提供了新的探索手段。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者前額葉、海馬及扣帶回等多個(gè)區(qū)域神經(jīng)生化代謝物質(zhì)水平存在不同程度的異常[8-10]。本研究結(jié)果顯示，抑郁癥患者左側(cè)前額葉和左側(cè)海馬NAA/Cr值均低于正常人，支持既往研究結(jié)果[7-8]。神經(jīng)生化代謝物質(zhì)與認(rèn)知功能指標(biāo)的相關(guān)分析結(jié)果顯示，抑郁癥患者左側(cè)前額葉和左側(cè)海馬NAA/Cr值與P300、WCST的多數(shù)指標(biāo)存在相關(guān)性。對首發(fā)重性抑郁癥患者研究發(fā)現(xiàn)，患者執(zhí)行功能障礙與左側(cè)前額葉NAA/Cr值降低密切相關(guān)[1]，與本研究結(jié)果相似。NAA與神經(jīng)元髓鞘的形成及維持密切相關(guān)[11]，而髓鞘與神經(jīng)傳導(dǎo)過程密切相關(guān)。抑郁癥神經(jīng)生化代謝障礙導(dǎo)致髓鞘發(fā)生異常改變，從而影響神經(jīng)傳導(dǎo)過程，影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的正常發(fā)揮，導(dǎo)致多種認(rèn)知活動的破壞。推測，左側(cè)前額葉和左側(cè)海馬NAA水平可在一定程度上反映抑郁癥患者的神經(jīng)電生理及神經(jīng)心理學(xué)的異常。

盡管本研究抑郁癥患者2周內(nèi)未服用過任何抗抑郁藥物和影響腦內(nèi)乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的藥物，但藥物影響仍不能完全排除。同時(shí)本研究為橫斷面研究，認(rèn)知功能障礙與1H－MRS指標(biāo)間是否存在持續(xù)的相關(guān)性，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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Objective To explore the relationship between cognitive function，prefrontal lobe，and hippocampus1H-magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS)among depression sufferers.Methods 51 depression sufferers admitted to our hospital from December 2010 to November 2012 were chosen to be the research group，while 46 normal cases were chosen to be the control group.Event-related potential(ERP)P300and Wisconsin Card Sorting Test(WCST)were adopted to assess cognitive function within 24 hours of admission，and multi-voxel1H-MRS was adopted to detect prefrontal lobe，hippocampus N-acetyl-aspartate(NAA)，Cho and Cr.Results Compared with the control group，the research group showed prolonged latency of N2 and P3，shortened amplitude of N2 and P3，with differences of high statistical significance(t＝3.258，5.834，4.707，－4.968，P＜0.01).And they also demonstrated high Re，Rpe，and Rf，and low Cc and Rf%，with differences of high statistical significance(t＝4.969，5.682，3.001，－3.649，－4.269，P＜0.01).The NAA/Cr ratios in left and right prefrontal lobes[(1.74±0.28)vs(1.87±0.16)，t＝2.767，P＝0.007；(1.73±0.32)vs(1.89±0.15)，t＝2.315，P＝0.023]and left hippocampus[(1.75±0.33)vs(1.87±0.27)，t＝2.641，P＝0.001)]in the research group were lower than the control group with differences of high statistical significance.The NAA/Cr ratios in both left prefrontal lobe and left hippocampus in the research group were positively related to the amplitude of P3，Cc，and Rf%(r＝0.352，0.324，0.337；0.344，0.312，0.334，P＜0.05)，and negatively related to the latency of P3，Re，Rpe，and Rf(r＝－0.354，－0.353，－0.370，－0.296；－0.352，－0.356，－0.364，－0.302，P＜0.05).Conclusions Cognition dysfunction in depression sufferers is perhaps related to the low level expression of nerve cells in prefrontal lobe and hippocampus.

Depression；Cognitive function；Magnetic resonace spectroscopy

1005-619X(2014)12-1069-03

10.13517/j.cnki.ccm.2014.12.005

焦作市二○一三年度科技發(fā)展計(jì)劃

段惠峰

2014-08-20)