IgA腎病的發病機制及牛津分型研究進展

劉揚(綜述) 孫影(審校)

(河北聯合大學基礎醫學院，063000)

IgA腎病[1]993-994是一種常見的原發性腎小球疾病，主要表現為血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血壓及腎功能損害，是導致終末期腎臟病的常見原發性腎小球疾病之一。其定義為自體腎活檢組織免疫熒光或免疫過氧化物酶染色顯示以IgA和補體C3或IgA沉積為主的腎小球疾病(不要求所有腎小球均有IgA沉積)，其病理改變以腎小球系膜區IgA和補體C3沉積、同時伴有系膜細胞增生和系膜基質擴張為主[2]，同時除外自身免疫系統疾病如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、強直性脊柱炎、銀屑病等繼發性IgA沉積。IgA腎病自報道以來，病理學家提出了多種分類標準，如：Lee分級、Hass分級等，但始終未能形成一個統一的標準，無法有效地指導臨床、判斷預后。2009年國際IgA腎病協作組和腎臟病理學會提出了新的分類標準，即IgA腎病牛津分類[3-4]，它從系膜細胞評分(M)、毛細血管內細胞增生(E)、節段腎小球硬化或粘連(S)、小管萎縮/間質纖維化(T)等4個方面進行分類。

據文獻[5]報道，影響IgA腎病預后的不良因素有：嚴重的腎小球病理改變、持續大量蛋白尿、持續性鏡下血尿、腎功能受損及高血壓。近年來關于蛋白尿與IgA腎病牛津分型病理特點與臨床預后關系的文章[6]相對較多，而血尿研究相對較少，因既往大多數腎內科醫師認為，單純性血尿病理改變輕，預后良好[7]，一般不需要行腎臟穿刺術及治療，但最近的研究[8]報告了諸多不良后果，提出單純性血尿為主的IgA腎病患者如果不接受積極正規治療，會發展至蛋白尿以及高血壓和腎功能的惡化[9]；另有報道，在長達17年的隨訪中，孤立性鏡下血尿患者，終末期腎臟病的危險因素增加了3～4倍[10]，尤其是重度持續性血尿可能是IgA腎病預后的不良因素[11]。經統計，表現為孤立性血尿和(或)輕度蛋白尿者占原發性IgA腎病的32%～36%[12-13]。故本研究通過篩選將患者分為3組：即單純血尿組、反復發作性肉眼血尿組和鏡下血尿合并輕度蛋白尿組(24 h尿蛋白定量＜0.5 g)，通過牛津分型分析其病理特點及與臨床的關系，以判斷臨床預后及建議及早行腎活檢的必要性。現首先將IgA腎病的發病機制及牛津分型的基本情況作一簡介。

1 IgA腎病的發病特點及發病機制

1.1 IgA腎病的研究背景及流行病學特點 到目前為止已有大量的研究證實，IgA腎病在歐美國家發病率約為10%，在中國、日本等東南亞地區和澳大利亞其構成比最高，約為30%～40%[14]。IgA腎病在整個人群中的確切發病率不詳，據統計，歐洲國家的發病率約占原發性腎小球腎炎的20%～30%，北美國家發病率相對較低，僅占10%，在亞洲地區發病率最高，幾乎占腎活檢病例的50%，這種差別可能與遺傳變異及環境因素有關[15]。在我國，IgA腎病是最常見的原發性腎小球疾病，占腎活檢患者的30%～40%[16]，占原發腎小球疾病的40%～47.2%，其發病可發生在任何年齡，雖無年齡性發布特點，但16～35歲患者占總發病總數的80%，10歲以下的嬰幼兒少見，性別比例各國報道不同，男性多于女性，男女發病之比為2∶1～6∶1[1]994-995。其臨床表現多種多樣，主要表現為血尿，幾乎所有患者均表現有血尿，IgA腎病是腎小球源性血尿最常見的病因。結合國內外有關IgA腎病臨床類型文獻[17-19]，將IgA腎病分為以下7型：①孤立性鏡下血尿型，僅表現為鏡下血尿，無蛋白尿，腎功能正常，無高血壓。②尿檢異常型，鏡下血尿和/或肉眼血尿單次發作伴蛋白尿，尿蛋白＜2.0 g/24 h，血肌酐＜1.5 mg/dL(133μmol/L)，血壓正常。③反復發作肉眼血尿型，肉眼血尿反復發作，次數≥2次，肉眼血尿發作期間可有持續尿檢異常，但尿蛋白≤2.0 g/24 h，腎功能正常。④腎功能快速進展型(新月體型或血管炎型)，起病時癥狀較明顯，肉眼血尿持續時間較長，或鏡下血尿較重(＞50萬/mL)，可合并高血壓，血肌酐短時間內進行性升高。⑤大量蛋白尿型，尿蛋白＞2.0 g/24 h，血壓正常或輕度升高，腎功能可異常，伴或不伴低白蛋白血癥，包含腎病綜合征(尿蛋白＞3.5 g/24 h、血清白蛋白＜30 g)。⑥高血壓型，發病初期即有血壓升高，血壓持續升高＞140/90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，孤立性肉眼血尿或持續鏡下血尿，尿蛋白＜2 g/24 h，血肌酐正常或升高，但＜5 mg/dL(442μmol/L)。⑦終末期腎衰型，血肌酐＞5 mg/dL(442μmol/L)，雙腎體積縮小，皮質變薄，回聲增強。其中反復發作性肉眼血尿型發生率約為20%～80%。盡管每種表現類型都有腎小球IgA沉積表現，但其發病機制是否相同并不確定。

1.2 IgA腎病發病機制研究 IgA腎病是以腎小球系膜區IgA沉積為特征的腎小球腎炎，有學者將其歸為系統性疾病的范疇，但大多數學者將IgA腎病分為原發性和繼發性。原發性IgA腎病是當今世界上最常見的腎小球疾病，影響到1%以上的普通人群[20]。因而闡明IgA腎病發病機制、進展因素成為目前研究的熱點，如果就此制定出成功的特異性干預治療方案，將對人類的健康產生積極作用。盡管IgA腎病確切的病因和發病機制仍不太清楚，但至今為止研究的兩大切入點為免疫機制和遺傳因素，兩者互相關聯。

1.2.1 免疫機制 血清中IgA結構的異常：循環血IgA是系膜沉積IgA的來源，具有系膜沉積傾向的總血IgA的片段較小，其具有的引起腎小球腎炎的能力也很小，血清IgA水平升高并不一定導致IgA腎病。因此，推測循環IgA可能具有某些特征，使其容易沉積于系膜區，而系膜細胞對沉積IgA的反應對IgA腎病的進展則十分重要，如果沒有合適的發展為IgA腎病的遺傳背景，IgA沉積可能是一種良性過程，沒有或幾乎沒有引起腎小球腎炎的風險。但是，如有合適的遺傳背景，血IgA反應將使IgA易于在系膜沉積且系膜反應將產生一種促炎癥表型，在臨床上引起不同程度的顯性IgA腎病。

血清IgA分為IgA1和IgA2兩個亞型，其中沉積在系膜區的IgA以多聚體IgA1為主，而單體IgA1和IgA2大多正常，致病性IgA1的來源尚未定論，過去認為沉積在腎小球系膜區IgA分主要是由黏膜分泌，現在則認為升高的IgA主要來源于與黏膜免疫相關的分泌型骨髓成熟淋巴細胞，而黏膜漿細胞主要分泌IgA2[21-22]。目前認為，IgA腎病發病的免疫機制主要從以下幾個方面考慮：IgA結構異常、致病性IgA分泌升高、系膜病變與活化、補體激活等。

關于IgA分子結構的異常，目前的研究重點集中在鉸鏈區糖基化異常和IgA的清除減少，IgA1分子的糖基化異常在IgA腎病發病機制研究最多[23-24]。最新研究發現，IgA1的異常糖基化可作為IgA腎病診斷的生物標志物，并且IgA1糖基化途徑的描述也可作為基因相關研究的新指標[25-26]。正常的mIgA1分子有2條重鏈和兩條輕鏈，在重鏈的CH1區和CH2區之間有一個由18個氨基酸組成的鉸鏈區，該鉸鏈區是一段富含脯氨酸、絲氨酸和蘇氨酸的肽鏈，它具有高度糖基化，每個IgA1鉸鏈區都存在6個潛在的O-糖基化位點[27-28]，經研究發現，血清中IgA增多和IgA1鉸鏈區O-連接異常糖基化導致末端半乳糖缺失可能是IgA腎病發病的關鍵發病機制。另一方面即為異常糖基化IgA1分子清除障礙，研究證實IgA分子主要由肝細胞清除，因在正常肝細胞表面存在去唾液酸糖蛋白受體，在正常血清中可與IgA1分子鉸鏈區O型寡糖側鏈的半乳糖殘基結合，如IgA分子半乳糖和唾液酸缺失，就會影響IgA1與受體結合，從而引起肝細胞清除IgA1分子減少[29-30]，繼而引起血清IgA水平增加。

因循環中異常的IgA1多以免疫復合物形式存在，體積較大，很難通過狄氏間隙與干細胞表達的去唾液酸糖蛋白受體結合，而腎小球毛細血管內皮細胞“窗”孔徑較大，大分子免疫復合物能順利通過。異常糖基化的IgA1分子通過凝集素樣作用與纖維結合蛋白、系膜基質等細胞外基質的Ⅳ型膠原蛋白結合，形成非免疫復合物，這些非免疫復合物的形成可能會促進IgA循環免疫復合物在腎小球系膜區沉積，可能是IgA腎病中IgA1水平增高的原因[31]。

人們早就發現IgA腎病時常合并有補體成分(主要是C3)的沉積。經典途徑中的補體蛋白(如C1q)僅見于極少數病例有表達。這些發現可提示補體激活的替代和(或)甘露糖結合凝集素途徑。Roos等[32]的研究表明，甘露糖結合凝集素沉積的腎小球與多聚體IgA1分子發生反應后往往有系膜增生，毛細血管外增殖，腎小球硬化及間質浸潤，患者有明顯的蛋白尿，證實了IgA1的致病作用。

1.2.2 遺傳機制 IgA腎病的發病有一定的年齡、性別、種族和地區差異：青少年多見，男性多于女性，黃種人多于白種人多于黑種人，亞洲多于歐洲多于北美；部分患者具有家族聚集現象，這些患者的非患病家屬成員的血IgA水平升高，對這些家屬的外周B淋巴細胞進行培養，其產生的IgA增多，且在這些個體暴露于系膜IgA沉積卻未導致IgA腎病。然而，人群研究并未找到與之相關任何單一的遺傳標記，表明IgA腎病并不是經典單一基因孟德爾遺傳的疾病，而是一種由主要組織相容性(抗原)復合物(MHC)及非MHC敏感等位基因參與的復雜多基因疾病[33]。

自1972年Tolkoff-Rubin等首次報道一對孿生同胞中家族性聚集性IgA腎病之后，遺傳因素是否參與IgA腎病的發病開始受到廣泛關注，目前許多研究支持其與遺傳因素有關[34]。2000年Gharavi等采用全基因組掃描連鎖分析24個意大利和6個美國家族性IgA腎病家系共163個成員，其中94個成員患病，60個成員進行了腎活檢證實是IgA腎病，研究最終發現IgA腎病易感基因與6號染色體6q22-23上的D6S1702與D65262區域(6.s5cM)緊密連鎖，最大LOD值為5.6(D6S1040)，然而連鎖至該位點(IgA1)只能說明IgA腎病伴有不完全外顯及位點異質性的顯性遺傳方式。但在連鎖區域并沒有明顯的候選基因存在，也沒有在這些家系中找到與已知參與IgA腎病發病的候選基因的連鎖關系，因此還需更進一步明確在IgA1位點中參與IgA腎病致病的基因[35]。我國的研究表明，Megsin基因中2093C和2180T座位上的等位基因共傳遞增加，容易從父母傳遞給患者，證明了Megsin基因的遺傳變異可能與我國人群IgA腎病的發生有關[36]。子宮珠蛋白(Uteroglobin)是一種多功能的蛋白質，子宮珠蛋白G38AA基因型的IgA腎病患者和G38AG/GG基因型患者比較，有較高的腎功能進展的危險度[37]。解放軍總醫院分析了ACE基因多態性與IgA腎病患者臨床、病理的關系，發現IgA腎病伴高血壓和/或大量蛋白尿和/或嚴重腎小球硬化的患者DD基因型的頻率多于ID和II基因型，提示ACE基因287對堿基對的DNA片段的缺失(deletion，D)可能是IgA腎病進展或惡化的危險因素[38]。

近20年來各研究者研究的部分散發性IgA腎病家系的研究中，均證明IgA腎病是一個多基因、多因素復雜性狀疾病[39]。故在IgA腎病的易感性與疾病進展過程的各個環節中，遺傳因素也都起著重要作用[1]996-997[40]。

2 IgA腎病牛津分型研究進展及分級標準

2.1 牛津分型的研究進展及其優缺點 在過去的近二三十年里，病理學家提出了一些IgA腎病的病理分級標準，有些是半定量的分級方法[41-42]，有些是單一的分級評價系統[43-44]，這些分級標準是根據專家意見提出來的，都有一定的優點，但同時又存在各自的局限性，故一直沒有被全世界廣泛接受和推廣。為改變上述現狀，2009年，IgA腎病國際協作組織與腎臟病理協會制定了一個統一的具有良好重復性和預測預后作用的新型IgA腎病病理分型，即牛津分型(the oxford classification of IgA nephropathy)，目前在全世界多個國家進行驗證，已有部分結果[45-50]在雜志上發表，國內也有學者進行了翻譯和介紹[51]。

在制定牛津分型的過程中，全球共10個國家的腎科醫師和病理醫生參與，平均隨訪時間超過5年，共265例原發性IgA腎病患者(其中59例為兒童)，每個腎病理標本腎小球數必須不少于8個，中位數為18個。工作組通過回顧性分析，確定了可用于預測IgA腎病預后的6個病理學變量，即系膜細胞增生(M)、腎小球硬化(S)、毛細血管內增生(E)、毛細血管外增生(C)、間質纖維化/腎小管萎縮(T)、動脈硬化(A)，經統計學分析后未發現C和A對腎臟預后有不良影響，因此最后確定組成牛津分型的為M、E、S、T 4個病理指標。

牛津分型的優點在于它的可重復性，在既往的研究中一直被腎病科醫生所忽略，因此，牛津分型最大的貢獻可能不在于找到了可能能預測IgA腎病腎臟預后的幾個病理指標，而在于提出了病理指標的可重復性概念，并首先做出了初步的研究。這種可重復性研究為將來制定國際通用的IgA腎病病理分級奠定了基礎，有必要開展廣泛的驗證性研究(包括回顧性和前瞻性研究)厘定牛津分型中的4個病理指標對腎臟長期預后的獨立預測價值。

牛津分型的局限性在于入選患者的選擇及種族、地域的差異，入選病例除去了極輕及極重的兩類患者，另一方面亞洲入選人群僅占不到1/5，但是從IgA腎病發病率來看，亞洲所占比例最大，因此，能否將這一病理分型廣泛應用于亞洲國家所有IgA腎病患者，有待進一步研究證實。牛津分型的的研究均是回顧性研究，目前尚沒有根據牛津分型設計或選定不同的治療方案的前瞻性研究。

2.2 牛津分型的標準 IgA腎病是最常見的原發性腎小球腎炎，其特征為以IgA為主的免疫復合物在腎小球系膜區沉積，故診斷IgA腎病的金標準為腎臟病理學檢查，同時也是判明預后及指導臨床治療的重要依據。

腎活檢組織病理標本經常規處理后分別送免疫熒光、光鏡及電鏡檢查，但是，迄今為止IgA腎病病理尚未有一個被廣泛接受的分型標準，自1982年WHO制定的腎損害分級[52]及Lee氏分級[54]，到1997年的Hass分級[53]，雖每種方法都各有所長，但也有各自的局限性。因此，自2004年開始，國際IgA腎病協作組在全球范圍啟動了一個多中心合作研究，歷時5年時間，牛津病理分型于2009年問世，自牛津分型公布以來，引起世界范圍內的高度關注，相關驗證性研究在許多國家和地區相繼展開，目前國內已有近20篇相關論文發表，均指出牛津分型具有較高的病理重復性，對臨床預后判斷的意義重大。

綜上所述，我們可以看出，近年來對IgA腎病發病機制的研究主要集中在免疫機制及遺傳因素兩個方面，免疫機制主要表現在血清中IgA結構異常，研究重點在于鉸鏈區IgA1糖基化異常及IgA清除減少；IgA腎病牛津分型是最新病理分型方法，它建立在可靠的證據之上，具有高度的可重復性，缺點在于它是一項回顧性研究分析，且對患者的選擇具有一定的局限性。總之，IgA腎病是世界范圍內最常見的原發性腎小球疾病，對IgA腎病發病機制及病理分型的研究能更好的服務臨床，為更好的指導臨床治療、評估預后提供依據。

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