胰源性腸功能障礙檢測方法及防治進展

江邁紅 劉圓圓 戴光榮

急性胰腺炎(AP)早期階段腸黏膜屏障功能受到損傷，引起細菌和(或)內毒素易位，導致腸源性感染,出現不同程度的腸功能障礙。腸功能障礙是AP發展成多器官功能障礙綜合征(MODS)的促進因素，并與AP不良預后相關[1]，因此早期進行腸功能評價越來越受到重視。加強對腸道功能的檢測、積極預防和治療腸功能障礙在AP疾病的治療過程中顯得尤為重要。本文就近年來胰腸道功能障礙檢測方法及防治進展綜述如下。

一、關于腸功能障礙定義

1991年，美國胸科醫師協會與危重醫學學會聯合討論了感染、多器官衰竭等有關問題，認為“衰竭”是器官病損發展的終末階段，有些常常是不可逆的，而功能障礙是在器官損害早期出現，建議將“功能障礙”一詞代替“衰竭”，以達到早期診斷，早期治療，阻止和預防器官進入衰竭狀態。由于腸道功能的復雜性及其缺乏明確的功能監測指標，至今尚沒有普遍認可的腸衰竭定義，以“腸功能障礙”取代“腸衰竭”也不象其他器官功能障礙那樣得到認可[2]。但黎介壽院士認為[3]，以“腸功能障礙”一詞替代“腸衰竭”更適合臨床的情況與需要，建議“腸功能障礙”的含義應是“腸實質與(或)功能的損害，導致消化、吸收營養和(或)黏膜屏障功能產生障礙”。

二、腸功能障礙的檢測方法

1．尿乳果糖、甘露醇比值(L/M)檢測：正常情況下，腸絨毛細胞膜上廣泛分布著0.4～0.8 mm的小孔，細胞之間存在20 nm的間隙，間隙通過緊密連接封閉起來，限制大分子物質通過。甘露醇是單糖，分子質量小(182)，直徑0.67 nm，可通過簡單擴散被腸黏膜細胞吸收。乳果糖是雙糖，分子質量大(342)，直徑0.92 nm，不能被腸黏膜細胞吸收。當腸黏膜缺血、缺氧時，緊密連接受到破壞，乳果糖通過旁細胞途徑吸收明顯增加，而甘露醇吸收變化不大，并且乳果糖和甘露醇結構穩定，呈游離狀態，又無毒性，無免疫原性，在體內不代謝，并快速經尿中排出，尿中的濃度比血漿高100倍，易于檢測，因此尿中L/M比值對評估腸道通透性具有最高的診斷價值[4]。AP時，腸黏膜屏障受損，腸黏膜通透性隨著病程逐漸增加，在病程第7天達到高峰，用L/M值評估腸黏膜通透性是一種廉價、比較可靠的方法[5]。L/M值增加的幅度與臨床嚴重程度和預后密切相關[6]。楊建榮等[7]采用高效液相色譜-蒸發光散射法測定尿液L、M含量，其準確度高,重復性好,方法簡便。

2．血漿D-乳酸檢測：D-乳酸是細菌的代謝產物，腸道多種細菌均可產生，可通過受損的腸黏膜入血。而哺乳類動物體內不產生也不具備將其快速分解代謝的酶類，其產生后不參與代謝反應，在血液循環中較穩定。AP腸道屏障功能受損時，大量D-乳酸可通過受損的腸黏膜進入血液循環系統，因此檢測血漿D-乳酸含量可用來判斷腸黏膜損傷程度和通透性。吳彪等[8]研究認為AP腸黏膜損傷后血內毒素和D-乳酸的升高具有相關性，提示D-乳酸可作為評價腸道屏障功能的指標。目前用于測定血漿D-乳酸含量的方法主要有酶法和紫外分光光度法。有研究表明[9]，改良紫外酶促法檢測血、尿D-乳酸含量具有較寬的線性范圍和可接受的精度及回收率，適合在常規實驗室推廣應用。

3．血漿二胺氧化酶活性檢測：二胺氧化酶(diamine oxidase, DAO)是存在于小腸黏膜上皮細胞內高活性的結構酶，腸黏膜上皮損傷時可釋放入血，生理狀態下血漿中的DAO活性很低，其活性變化能敏感地反映小腸黏膜受損情況[10]。崔艷麗等[11]研究認為重癥急性胰腺炎(SAP)患者的血清DAO均較正常組明顯升高，提示血清DAO水平可作為SAP腸黏膜損傷早期診斷的敏感指標，但當SAP病情加重而DAO出現下降時，提示腸黏膜損傷加重。有研究[12]顯示，在生化自動分析儀上建立酶聯速率法測定DAO活性，可在5 min測定出準確結果，并且操作簡便，靈敏度高，誤差小，可作為常規項目檢測。

4．血漿內毒素的測定：內毒素是革蘭陰性菌細胞壁中的組成成分，其化學本質是脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)。內毒素主要來源于腸道菌群代謝。正常情況下，生理功能完整的腸黏膜對細菌和內毒素構成屏障作用，內毒素難于透過腸黏膜入血，即使少量內毒素越過進入門靜脈，也能迅速被肝臟庫弗細胞吞噬處理，有效解毒，幾乎沒有腸源性內毒素進入體循環。胰腺炎發生腸黏膜屏障功能障礙時，大量內毒素穿過腸黏膜，進入血液循環系統，超過肝臟解毒能力，形成內毒素血癥，而血內毒素升高又可加重腸黏膜屏障功能損害，形成惡性循環。監測外周血中內毒素水平成為了解腸黏膜屏障功能的重要手段。Sharma等[13]研究表明，血漿內毒素含量升高是腸道通透性增加的突出表現。SAP患者合并膿毒血癥和多器官功能衰竭時血漿內毒素明顯升高，并預測其預后不良。目前檢測內毒素的較常用方法是鱟試劑偶氮顯色法，具有可定量、重復性好、靈敏度高等優點，但其檢測條件要求高，易出現假陰性和假陽性。萬麗卿等[14]研究以肝素鈉作抗凝劑，人血漿經稀釋加熱處理，配合使用抗增液可更好地測定人血漿中細菌內毒素的含量，且具有較好的重復性。

5．腸脂肪酸結合蛋白測定：腸脂肪酸結合蛋白(intestinal fatty acid-binding protein，I-FABP)是一種低分子質量(15 000)蛋白，存在于小腸黏膜上皮細胞的胞質中，起到運輸和代謝長鏈脂肪酸的重要作用。正常人血液及尿液中I-FABP含量非常低，當腸黏膜缺血、缺氧、損傷、壞死時，這種蛋白能夠迅速釋放到血液中，導致血漿及尿中I-FABP濃度升高。監測血中及尿液I-FABP水平能早期了解腸黏膜損傷程度，間接反應腸黏膜通透性的改變。AP，尤其是SAP時腸黏膜上皮細胞缺血缺氧，導致其通透性增加，其內的I-FABP即經過門靜脈和乳糜管釋放入血。薛育政等[15]臨床研究表明，在SAP早期檢測尿I-FABP可有效評估患者的腸功能狀況，有潛在的臨床應用價值。Pan等[16]研究顯示，血清I-FABP可用于評估腸道功能障礙及AP的嚴重程度。目前的研究[17-18]多采用夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定人I-FABP濃度，此方法顯示與其他類型的FABP定量沒有任何交叉反應，具有良好的重復性、稀釋線性、回收率,可以作為診斷小腸黏膜損傷的工具。

6．腸鳴音監測：腸鳴音是腸蠕動時腸管內氣體和液體隨之流動而產生的一種斷斷續續咕嚕聲或氣過水聲，它反映了人體腸道的運動狀態。在正常情況下，腸鳴音大約4～5次/min，其頻率聲響和音調變異較大，主要靠檢查者的經驗來判斷是否正常。腸動力障礙時，腸鳴音減弱或消失。楊廣印等[19]在腸鳴音與胃腸運動相關性研究中從藥效學的角度證明了二者具有相關性。在對腸鳴音監測儀的研究過程中，由于腸鳴音信號微弱、噪聲復雜、周期性差、隨機性強等特點，使它的臨床應用受到很大限制。目前，臨床醫師仍然采用傳統的聽診器來檢測腸鳴音。為了克服這些問題，張和華[20]研制了一套基于C8051F340單片機的人體腸鳴音檢測系統，此系統可以有效地獲取腸鳴音信號，信號經過后續處理能有效區分不同類型的腸鳴音。然而此方法還處于研究階段，臨床應用和推廣還有待進一步研究。

7．胃腸激素：胃腸激素是一類由胃腸道管壁上散在的內分泌細胞和胰腺的胰島細胞分泌的高效能生物活性物質。分為興奮性激素(胃動素、P物質、胃泌素、促生長素)和抑制性激素(血管活性肽、膽囊收縮素、生長抑素、降鈣素基因相關肽、瘦素)，其中胃泌素、膽囊收縮素、血管活性肽、P物質、生長抑素及降鈣素基因相關肽，既存在于中樞神經系統也存在于胃腸道中，稱為腦-腸肽[21]。王強等[22]的實驗研究表明，ANP大鼠存在胃腸激素的紊亂(血清胃動素濃度明顯下降，血管活性肽濃度明顯升高)，主要通過影響胃腸道平滑肌電活動而導致胃腸動力障礙。目前采用放射性免疫法或ELISA法可對其進行測定[23]。

三、胰源性腸功能障礙的防治

1．積極治療原發疾病：早期給予禁食、胃腸減壓、液體復蘇、抑酸、抑制胰酶分泌，合并感染者選用抗生素控制感染，合并 MODS患者盡可能在 ICU內監護和治療，有手術指征者積極行手術治療。

2．盡快恢復腸道動力：有效促進胃腸運動，促進排便，有助于降低SAP患者的感染率和并發癥發生率。臨床上主要采用以下方法恢復腸道動力：(1)中藥大承氣湯可以促進胃腸蠕動與收縮功能，而其主要作用可能是通過增加5-HT-4表達以改善腸功能[24]。唐文富[25]的研究顯示，大承氣湯可增加細胞凋亡、減少細胞壞死，具有改善胰腺炎癥、減輕病理損傷作用。(2)清胰湯通過刺激肌電活動加快胃腸蠕動，改善腸道功能紊亂。王強等[26]研究表明，清胰湯可能通過對胃腸激素的調節而改善胃腸動力。(3)大黃及芒硝通過瀉下作用促進腸道運動，通過利膽減輕胰管內的壓力。大黃性苦寒，且具有攻積導瀉、瀉火解毒、活血化瘀作用，在腸腔或經過血液循環刺激相應神經，促進腸蠕動，改善胃腸黏膜微循環，并可抑制大腸內水分吸收而促進排便。芒硝性咸寒，具有瀉熱通便，潤燥軟堅、清火消腫的作用，其外敷能消炎去腫，促進胃腸蠕動，使腹腔滲液通過腸道排出。項文坤等[27]的臨床研究顯示，大黃及芒硝通過瀉下促進腸蠕動，對防治胃腸功能衰竭有明顯效果，能有效改善胰腺炎的預后。(4)大腸水療。腸道水療是通過腸道水療機經肛門向大腸內注入凈化處理過的溫水，對整個大腸進行清潔灌洗的一種治療和保健方法。研究顯示[28-30]，AP時采取大腸水療可以降低血液中酶的水平和提高生存率，其機制可能是促進腸道蠕動，降低腹內壓，清除腸道內的毒素，并可減少細菌過度繁殖和易位，改善腸道血液循環和黏膜屏障功能。

3．早期腸內營養：AP造成代謝應激狀態，促使全身炎癥反應和營養惡化，充足的營養供應在病情恢復中起著重要的作用。完全腸外營養(total parenteral nutrition, TPN)對于SAP患者提供外源營養有著積極作用，但SAP時由于長期禁食和胃腸外營養可損傷腸黏膜屏障功能，誘發細菌易位。盡早給予腸內營養(enteral nutrition, EN)有利于防止腸黏膜萎縮。臨床薈萃分析[31-32]結果顯示，早期采用EN可以降低病死率，減少全身感染發生，降低多器官衰竭及外科手術干預率，還可減少住院時間。有研究顯示[33]，早期EN建議在入院后48 h內開始實施。研究發現[34]與鼻-胃管、鼻-十二指腸管相比，中遠端空腸置管給予營養元素可以避免刺激胰腺胰蛋白酶的分泌，起到更好的EN效果。

4．早期應用微生態制劑：在合理使用抗生素基礎上，適當補充益生菌可以抑制炎癥及過強的免疫反應，恢復腸道菌群平衡，修復腸道屏障功能。研究發現[35-36]，AP早期使用益生菌可以減輕細菌易位，減少AP引起的腸屏障功能障礙，防止氧化應激，預防菌血癥、感染性壞死、器官功能衰竭，但對已出現器官功能衰竭的患者使用益生菌則會增加細菌易位和腸上皮細胞損害。

5．改善腸道微循環：由于腸道黏膜本身的高代謝特性，其對缺血及缺氧非常敏感。SAP患者腸道血流灌注降低，腸黏膜缺血、缺氧，因此可以酌情使用活血化瘀類藥物，以改善腸道微循環，維持腸道足夠氧供，降低腸黏膜通透性。早期行液體復蘇能夠恢復腸道灌注，預防細菌易位的發生。

6．連續血液凈化(ontinuous blood purification ,CBP)：CBP用于SAP合并MODS的治療，被認為是近年來急救醫學治療中最重要進展之一。研究表明[37]，CBP不僅可以改善一般狀況，也可以有效地改善腸屏障功能障礙。CBP對腸屏障功能障礙的有益效果是與細胞骨架不穩定性的改善及去除過量致炎因素有關。

綜上所述， 腸道屏障能阻止腸道內細菌和毒素進入血液，是機體最重要的屏障，因而選擇適當的檢測指標，建立正確有效的監測方案，早期給予積極治療，對維護機體健康具有重要意義。 目前對于腸道功能障礙檢測及治療的深入研究取得了很多進展，認識到腸道屏障功能的重要性，采取積極保護措施，有助于減少細菌、內毒素易位，減少疾病的發生。

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