彌漫性泛細支氣管炎的發病機制

【關鍵詞】彌漫性泛細支氣管炎；發病

1概述

彌漫性泛細支氣管炎（DPB）是以雙肺彌漫性呼吸性細支氣管的慢性炎癥為特征，炎癥累及細支氣管壁的全層，導致細支氣管區域內繼發性支氣管擴張，從而引起支氣管、肺反復感染，最終發展為呼吸衰竭。本病有報道男性占優勢，男女比常超過2：1，高峰年齡在30多歲，通常于20-50歲時診斷。

2流行病學

本病主要發生于東方亞洲人，少數病例被報道在亞洲以外的國家如美國和歐洲等，但大多數是亞洲移民[1]。

3發病機制

3.1黏液高分泌粘蛋白作為生理屏障和被吸入的顆粒及微生物的分離介質，有助于氣道的自然宿主反應；然而，粘蛋白的超量產生導致黏液纖毛系統損傷，從而增加了慢性感染的機會，并且可能引起氣道狹窄。MUC5B（主要在大氣道）表達在粘膜下腺細胞和杯狀細胞表面，而MUC5AC僅在杯狀細胞表面被豐富表達，MUC5AC糖蛋白在肺中的濃度從4天到14天進行性增加，可能促使慢性假單胞菌屬感染致病，提示假單胞菌屬在原始定植中的粘蛋白的特別黏附作用[2]。

3.2基因易感性疾病的種族傾向暗示了基因易感性。有研究發現在HLA-B54陰性和陽性的DPB病人中，臨床特點及對大環內酯的反應幾乎是相似的，暗示了基因易感性可能不能解釋DPB的發病機理。

3.3炎癥細胞及炎癥因子肺泡灌洗液的中性粒細胞、中性粒細胞化學誘導劑（如IL-8）和中性粒細胞蛋白水解物明顯升高。中性粒細胞、T淋巴細胞（特別是CD8+細胞）、IL-8和巨噬細胞炎癥蛋白-1-α，被認為在本病中扮演重要角色。在氣道中被激活的中性粒細胞的聚集是本病的重要損傷機制[3]。

3.2.1中性粒細胞中性粒細胞積聚在DPB患者的氣道，分泌彈性酶、髓過氧化酶和炎癥介質。被持續激活的中性粒細胞產生TNF，上調表皮生長因子受體（EGFR）在細支氣管上皮細胞的表達，介導杯狀細胞（DPB病人的杯狀細胞細長）尤其是外周氣道的大量分泌型杯狀細胞，脫顆粒及脫顆粒循環，引起管腔的高分泌、粘蛋白合成、氣道黏液栓、氣道梗阻[4]。

3.2.2淋巴細胞DPB病人的支氣管肺泡灌洗液（BALF）中淋巴細胞增加使T淋巴細胞在細支氣管內存活和較多地產生。

3.2.3IL-8是有效的中性粒細胞趨化因子，在DPB病人氣道腔內，對中性粒細胞起主要積聚作用，誘導彈性酶從中性粒細胞表面細胞質嗜苯胺藍顆粒轉移釋放，增加了黏附因子。

3.2.4巨噬細胞炎癥蛋白（MIP）-1屬于β趨化性細胞因子家族，使淋巴細胞在肺內積聚起重要作用。

3.2.5脂類介質LTB4（白三烯B4）也是一種中性粒胞強趨化因子，LTB4含量和中性粒細胞趨化活性在DPB患者BALF明顯升高，提示LTB4也是DPB引起炎性損傷的一種重要的中性粒細胞趨化介質。

3.2.6RANTES黏附分子表達和炎癥細胞在肺部的遷移有關。目前證實RANTES凝集物在DPB病人的BALF中是增加的，但它可能在DPB中沒有直接參與發病機制。

3.2.7防御素氣道上皮細胞主要產生人類β-防御素HBD-1、HBD-2、HBD-3。原位雜交顯示HBD-2mRNA局限在氣道上皮細胞。DPB病人血漿和BALF中HBD-2濃縮物高于對照組，HBD-2和BALF的中性粒細胞數量正相關，而且它可以導致DPB的氣道腔內淋巴細胞的積聚。

3.2.8一氧化氮（NO）鼻部高濃度NO對血管和支氣管系統正常功能的調節、宿主的防御能力和黏膜纖毛清除能力等有重要作用。

3.3綠膿桿菌感染其感染系對活體外的上皮細胞損害系通過中性粒細胞誘導，而非自身誘導，它釋放彈性蛋白酶，介導MAPK通路中細胞外信號轉導蛋白的磷酸化，降解肺臟的彈性蛋白、破壞肺臟。

當生態不支持綠膿桿菌的生存，它們自身有基因能力合成藻酸鹽。成熟被膜的緊密結構緊緊黏附于病變部位、抑制了細菌脫水，并顯示對抗菌藥物和吞噬細胞的抵抗力增加；并且藻酸鹽在小氣道表面誘導了一個持續性抗原抗體反應。當細菌從被膜中萌芽，疾病加速惡化。

參考文獻

[1]Carvalho L，Freitas S.Vasculitis and diffuse panbronchiolitis-like in systemic lupus erythematosus-case report.Rev Port Pneumol，2007，13（2）：267-274.

[2]Kamio K，Matsushita I，Hijikata M et al.Promoter analysis and aberrant expression of MUC5B gene in diffuse panbronchiolitis.Am.J.Respir.Crit.Care Med，2005，171（9）：949–957.

[3]Chen Y，Kang J，Wu M，et al.Differential association between HLA and diffuse panbronchiolitis in Northern and Southern Chinese.Intern Med， 2012，51（3）：271-276.

[4]沈策，余君.彌漫性泛細支氣管炎人類白細胞抗原易感基因的研究.中華結核和呼吸雜志，2008，3l（4）：272-276.