EGFR基因突變與吉非替尼的療效和獲得性耐藥關(guān)系的研究情況概述

【摘要】非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是嚴(yán)重危害人類健康的常見惡性腫瘤。近年來表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼）為NSCLC的治療帶來新的曙光，但幾乎所有對(duì)吉非替尼治療有效的病例在經(jīng)過一定時(shí)間的緩解期后會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，即發(fā)生獲得性耐藥，我們就吉非替尼臨床療效和獲得性耐藥及與之相關(guān)的EGFR基因突變的研究進(jìn)展作一概述。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌；吉非替尼；獲得性耐藥

1吉非替尼的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用

吉非替尼是一種抗受體小分子化合物，可競(jìng)爭性結(jié)合于EGFR-TK催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷EGFR生成信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，從而抑制細(xì)胞的異常增生和轉(zhuǎn)移，起到抗腫瘤的作用。Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)證明吉非替尼能改善進(jìn)展期NSCLC患者的臨床癥狀，其有效劑量遠(yuǎn)低于其最大耐受劑量（700-1000mg/d）。作為晚期NSCLC的二線或三線治療方案，吉非替尼單藥治療的總體生存率與其他二線化療方案（如多西他賽、培美曲賽等）相似，但不良反應(yīng)較小，因此為晚期NSCLC二線治療提供了新的治療選擇[1]。目前的研究也已經(jīng)證實(shí)：吉非替尼一線治療晚期NSCLC的患者，療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的一線化療，且已被批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期NSCLC患者的一線治療[1]。

2EGFR及其基因突變

表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜蛋白，屬于HER家族，主要分布于細(xì)胞膜的表面，由三部分組成：細(xì)胞外配體結(jié)合域、跨膜區(qū)與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶域[2]。EGFR在許多腫瘤尤其是NSCLC中過表達(dá)和（或）發(fā)生突變，作用機(jī)制是抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶的活性，阻斷EGFR生成信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的異常增生和轉(zhuǎn)移。

EGFR基因突變主要發(fā)生在EGFR酪氨酸激酶編碼區(qū)，這個(gè)區(qū)域是吉非替尼等靶向藥物的作用靶點(diǎn)。已有研究表明，突變集中在18-21外顯子，其突變比例分別為4.7%、44%、9.3%和42%。值得注意的是第19號(hào)外顯子缺失突變導(dǎo)致的DelE746-A750及第21號(hào)外顯子上L858R、L861Q、G719C等錯(cuò)義突變。這些變異可能引起其編碼的氨基酸在空間上重新定位，促進(jìn)了和ATP或TKI結(jié)合的穩(wěn)定性[2]。外顯子20會(huì)發(fā)生點(diǎn)突變或堿基插入突變，插入性突變（D770_N771）可以使受體對(duì)吉非替尼的敏感性降低100倍，臨床上也發(fā)現(xiàn)具有此突變的患者對(duì)吉非替尼治療反應(yīng)不明顯。點(diǎn)突變集中在第790位密碼子，該位置上出現(xiàn)一個(gè)從胞嘧啶核苷到胸腺嘧啶核苷的改變，在蛋白水平就是EGFR酪氨酸激酶功能域790位點(diǎn)的蘇氨酸被蛋氨酸取代（T790M），這種突變可使ECFR重新處于被激活狀態(tài)，從而降低吉非替尼等的作用[2]。

3EGFR基因突變與吉非替尼臨床療效的關(guān)系

研究顯示EGFR基因突變與吉非替尼臨床療效有一定的相關(guān)性。Lynch[3]等報(bào)道了16例接受吉非替尼治療的肺癌患者，9例有效者中8例存在EGFR基因突變（其中4例為del E746-A750，2例為L858R，1例為L861Q，另1例的突變出現(xiàn)在外顯子18，為G719C），而7例無效者均為野生型，首次揭示EGFR基因突變與藥物療效的關(guān)系。日本Aichi癌癥中心醫(yī)院Mitsudomi等[4]分析了經(jīng)吉非替尼治療的術(shù)后復(fù)發(fā)患者，發(fā)現(xiàn)20例治療后病情改善的患者中19例（95%）為EGFR突變型，而17例治療后病情進(jìn)展的患者中僅2例（12%）為突變型。他們還觀察到外顯子19堿基缺失者的有效率（16/16，100%）顯著高于點(diǎn)突變（G719C，L858R和L861Q，5/8，67%），并且治療有效者的生存率明顯高于無效者。根據(jù)以上不完全統(tǒng)計(jì)，在吉非替尼治療有效的肺癌患者中，EGFR基因突變者占81.5%（66/81例），而治療無效的患者中EGFR突變者僅占6.4（3/47例）。此外，治療有效者中，外顯子19基因缺失占51.5%（34/66例），L858R突變占27.8（17/66例），其他突變占22.7%（15/66例）。因此，外顯子堿基缺失者采用吉非替尼治療有效率顯著高于L858R及其他突變。

4EGFR基因突變與吉非替尼獲得性耐藥

2004年8月，日本最先報(bào)道了3例對(duì)吉非替尼治療有效的NSCLC患者在經(jīng)過3-7個(gè)月的緩解期后，病情進(jìn)展（局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），并稱之為發(fā)生了獲得性耐藥[5]。所謂獲得性耐藥又稱繼發(fā)性耐藥，與開始用藥時(shí)即不敏感的原發(fā)性耐藥不同，NSCLC對(duì)EGFR-TKI的獲得性耐藥是指滿足以下4個(gè)條件：①之前接受過EGFR-TKI單藥治療；②取得EGFR-TKl治療后客觀上臨床獲益的證據(jù)（具有或不具有EGFR的敏感突變?nèi)鏛858R、19外顯子缺失、G719X、L861Q均可）即RECIST標(biāo)準(zhǔn)部分緩解或完全緩解，或接受該治療后至少6個(gè)月符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)疾病穩(wěn)定；③繼續(xù)用藥后出現(xiàn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)進(jìn)展（保證進(jìn)展前30d內(nèi)持續(xù)使用吉非替尼或厄羅替尼）；④無其他系統(tǒng)治療或新藥試用的干預(yù)。

有研究發(fā)現(xiàn)，在50%的吉非替尼治療后復(fù)發(fā)的NSCLC中可以發(fā)現(xiàn)T790M突變，并且當(dāng)T790M突變與其他敏感性突變?nèi)鏛585R同時(shí)存在時(shí)，癌細(xì)胞對(duì)吉非替尼也是抵抗的。這提示存在吉非替尼敏感相關(guān)突變基因的患者，在藥物治療過程中也可能產(chǎn)生耐藥突變基因的亞克隆。也有研究在北美和亞洲有EGFR突變的NSCLC患者中進(jìn)行疾病進(jìn)展后的再次活檢，發(fā)現(xiàn)有一半的患者當(dāng)出現(xiàn)獲得性耐藥后檢測(cè)出了T790M突變。目前EGFR20基因繼發(fā)性突變T790M的耐藥機(jī)制已被證實(shí)。但是，也有研究指出吉非替尼的耐藥存在其他機(jī)制。例如，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)不理想導(dǎo)致靶點(diǎn)阻滯不充分，EGFR基因的擴(kuò)增，信號(hào)蛋白的改變或其他信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活，以及與傳統(tǒng)化療藥物的多藥耐藥機(jī)制是否相關(guān)，還有待進(jìn)一步研究[6]。

5總結(jié)

腫瘤的分子靶向治療是近年隨著基礎(chǔ)研究進(jìn)展而發(fā)展起來的一種全新的治療領(lǐng)域。吉非替尼作表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，相對(duì)于傳統(tǒng)化療具有更大的優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)成為晚期NSCLC的一種有效的治療措施。EGFR基因突變雖和有效率明顯相關(guān)，但仍有部分未突變而有效的，這部分患者的特點(diǎn)有待進(jìn)一步明確。在以后的研究中應(yīng)進(jìn)一步明確其具體的耐藥機(jī)制，開發(fā)下一代酪氨酸激酶抑制劑，聯(lián)合應(yīng)用多種藥物克服耐藥將是研究的重點(diǎn)[7]。

參考文獻(xiàn)

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[6]于國華，董麗萍，劉淑真.EGFR基因突變與吉非替尼的療效和獲得性耐藥關(guān)系的研究概況[J].中華腫瘤防治雜志，2007，14（6）：474-476.

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