2型糖尿病胰島素抵抗的發病機制研究進展

【摘要】本文就2型糖尿病胰島素抵抗的發病機制研究進展進行探討，認為與胰島素靶組織在細胞、受體、受體后和分子水平的結構與功能的缺陷以及胰島素作用調控激素異常等環節有關。

【關鍵詞】2型糖尿病；胰島素抵抗；發病機制；研究進展

胰島素抵抗是2型糖尿病發生的核心問題，在發病中起關鍵作用[1]。胰島素抵抗的發病機理十分復雜，不同生理病理情況下所產生的胰島素抵抗機理不盡相同。近年國內外對胰島素抵抗的發病機制研究日益深入，本文就其發病機制進行探討。

1細胞水平的缺陷

主要分為肝細胞、肌細胞、脂肪細胞的缺陷。

1.1肝臟是攝取和處理葡萄糖的主要器官，體內內源性葡萄糖產生主要來自肝臟，肝糖的產生來自糖原分解與糖異生。

1.2研究發現胰島素介導的葡萄糖攝取，80%以上由骨骼肌細胞負責，因而認為骨骼肌對糖的攝取和利用減少在胰島素抵抗發病中起重要作用。

1.3脂肪細胞誘導胰島素抵抗的可能機理如下內臟肥大脂肪細胞對胰島素的抑制脂肪分解作用較皮下脂肪更為抵抗，對脂解激素的反應較皮下或體積小的脂肪細胞更為敏感。其凈效應是脂解作用加強，非脂化脂肪酸釋放增多，流入門靜脈及肝臟的FFA增高，血FFA增高，血漿高FFA濃度可同時促進肝糖產生過多及抑制肌細胞胰島素介導的葡萄糖運轉及肌糖原的合成。脂肪細胞因子及脂肪分泌蛋白質增多，這些因子與胰島素抵抗有關。

2受體與分子水平的缺陷

2.1受體前缺陷所謂受體前缺陷指胰島素與受體結合之前的異常而言。常見于以下情況：

2.1.1胰島素抗體的形成其干擾了胰島素與其受體的正常結合，削弱了胰島素的生物學效應。

2.1.2胰島素的分子結構異常胰島素基因突變所致其一級結構改變，使胰島素生物活性降低，從而引起胰島素抵抗。

2.1.3胰島素降解加速。

2.1.4對胰島素有拮抗作用的激素的增多。如胰高糖素，甲狀腺素，生長激素，腎上腺素等。

2.2受體缺陷受體缺陷指胰島素受體的自身異常而言。主要有：

2.2.1受體數目（濃度）及親和力的降低此二者下降均降低胰島素與受體的結合而引起胰島素抵抗。

2.2.2受體的結構與功能改變已發現胰島素受體基因的多種突變可引起胰島素抵抗。

2.3受體后缺陷受體后缺陷指胰島素與受體結合后信號轉導至細胞內引起的一系列代謝過程的異常而言。主要有：

2.3.1胰島素底物家族的異常。

2.3.2葡萄糖載體蛋白的異常。

2.3.3細胞內葡萄糖磷酸化障礙。

2.3.4已糖胺/葡糖胺代謝活性增高。

2.3.5線粒體氧化磷酸化障礙，糖原合成減少。

2.3.6游離脂肪酸的作用①FFA增多使肝糖產生及輸出增多，導致空腹血糖升高及高胰島素血癥，腹部內臟性肥胖者尤其如此，因其釋入門靜脈的FFA尤高。②流入門靜脈的FFA增多，使肝細胞胰島素受體對胰島素結合減少及肝細胞胰島素受體介導的胰島素降解加速而導致胰島素抵抗。③FFA所致胰島素抵抗也通過已糖胺合成途徑[2]。④對胰島素下游信號轉導系統的影響。

2.3.7脂肪細胞因子的作用。

3胰島素作用調控激素異常

3.1TNF-ɑ與IR脂肪細胞因子中TNF-ɑ、INF-γ、IL-6等均可導致肌與全身性胰島素抵抗。其中對TNF-ɑ的研究最多，其導致胰島素抵抗的機理為[3]：①抑制胰島素受體酪胺酸磷酸化，降低胰島素受體β亞單位酪胺酸激酶活性，阻礙胰島素信號下傳。②抑制肌及脂肪細胞IRS酪胺酸磷酸化，促進其絲胺酸磷酸化，降低其活性。③降低與IRS-1相關的PI-3激酶活性。④抑制肌、脂細胞Glut4的表達、蛋白合成及向細胞表面的移位。⑤抑制血管內皮細胞NO合成酶活性，引起內皮功能紊亂。

3.2瘦素（1eptin）與IR試驗表明，當瘦素>30nmol/L時，胰島素的活性幾乎完全被抑制，瘦素清除后數小時脂肪細胞又重新獲得了對胰島素的敏感性。說明在生理濃度下，瘦素可消弱胰島素的作用[4]。瘦素受體與IR的關系相當密切，瘦素信號傳導通路缺陷，出現周圍組織瘦素抵抗，破壞了脂肪-胰島素軸反饋調節系統，從而產生IR[4-5]。

3.3內皮素（ET）與IR大鼠實驗表明ET能夠促進鈣通道依賴性胰島素的分泌，使胰島素水平和胰島素敏感性指數升高[6]。

3.4過氧化物酶增殖性激活物受體（PPAR-γ）與IRPPARr系核內受體型轉錄因子。激活PPARr可維持胰島素的敏感性，改善IR，使脂肪組織呈畏縮狀態，若PPARr活性降低對導致IR。

胰島素由B細胞分泌后，經過一系列極為復雜的生化改變，最終導致葡萄糖的攝取和利用而發揮其生物效應。在此過程中的任何環節發生病變，如胰島素的結構異常、運載過程中的免疫損害、胰島素受體的缺乏和異常等的變異或病變均可引起胰島素的生物效應減低。

參考文獻

[1]郝賢，吳茜，楊豐源.2型糖尿病胰島素抵抗的實驗與臨床研究進展.中國初級衛生保健，2006，20（8）：60-61.

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