比阿培南治療復發性尿路感染的臨床價值研究

[摘要] 目的 探討比阿培南治療復發性尿路感染的臨床療效及其安全性。方法 將84例復發性尿路感染患者隨機分為兩組，對照組給予常規藥物治療，觀察組在此基礎上加用比阿培南治療。 結果 觀察組顯效率顯著高于對照組。觀察組的癥狀消失時間顯著低于對照組。觀察組的復發率顯著低于對照組。觀察組的不良反應發生率顯著低于對照組，觀察組治療后的血免疫球蛋白、血CRP等指標較治療前顯著改善，且顯著優于對照組。治療后兩組患者的外周T淋巴細胞群均得到顯著改善，但觀察組的效果優于對照組。結論 比阿培南治療復發性尿路感染起效快，療效確切。

[關鍵詞] 比阿培南；尿路感染；療效；不良反應

[中圖分類號] R978.17 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）36-0048-03

Study on the clinical value of biapenem for treating recurrent urethral infection

GE Huaying1 CHEN Feng2 XU Qingkang2 SHEN Weihua2 SHI Xinyan3

1.The Endocrinologist Unit of th First People’s Hospital of Hangzhou City，Hangzhou 310006，China；2.The Urinary Surgery of Armed Police Corps of Jiaxing Hospital，Jiaxing 314000，China；3. The Urinary Surgery of the First People's Hospital of Hangzhou City，Hangzhou 310022，China

[Abstract] Objective To explore the clinical effects and safety of biapenem for recurrent urethral infection （UTI）. Methods A total of 84 patients with recurrent UTI were randomly divided into two groups. The control group was treated with routine drugs， while biapenem was added in observation group based on control group. Results The markedly effective rate in observation group was significantly higher than in control group， while disappearance time of synmptoms， recurrent rate and incidence were markedly lower than in control group. Immunoglobulin and CRP in observation group after treatment obviously improved prior to treatment before， and superior to control group. After treatment， peripheral T lymphocyte subsets were ameliorated in two groups， and the effect in observation group was superior to control group. Conclusion In the treatment of recurrent UTI， biapenem quickly exerts a definite effect.

[Key words] Biapenem； Urethral infection； Efficiency； Adverse reactions

復發性尿路感染是泌尿科常見的感染性疾病，臨床定義為指6個月內發作不少于2次或1年內發作不少于3次的尿路感染[1]，尤其多發于女性，據相關統計發現大約70%的女性在一生中都曾患過復發性尿路感染[2]。男女患病比例約為1∶8[3]，且伴有尿路結石、腎積水等并發癥，過度勞累或情志刺激均可誘發或加重尿路感染，目前主要采用抗菌藥物治療，但治療療程周期長、容易復發，很難治愈，復發性尿路感染晚期可造成慢性腎炎、腎功能衰竭，嚴重影響了患者的正常生活。比阿培南是一種新型的l-β-甲基碳青霉烯類抗生素，由于在其2位側鏈上增加了1-13甲基和三唑陽離子兩個基團，使其具有良好的外膜滲透性，抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌（包括耐藥的綠膿桿菌）和厭氧菌均有較強的抗菌活性，以往多用于治療慢性支氣管炎繼發感染、腎盂腎炎、復雜性膀胱炎等[4]，但關于比阿培南在復發性尿路感染的應用報道甚少，因此本項開展比阿培南治療復發性尿路感染的臨床研究，取得了較好的臨床療效，現報道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2013年1月在本院門診治療的84例復發性尿路感染患者，診斷標準參考內科學的尿路感染診斷標準[5]，所有患者在治療前均行尿常規檢查、尿細菌培養、藥敏試驗等。排除外泌尿生殖系統非感染性炎癥、真菌和衣原體感染患者、患有尿路結石、梗阻、腫瘤等病變者、患有糖尿病及嚴重心、肝、腎功能損害者以及對比阿培南過敏者。所有尿路感染患者均為女性，反復發作1年以上，每年發作3～6次，平均（4.1±0.5）次，年齡43～76歲，隨機分為兩組各42例，兩組患者年齡、病情等一般臨床資料無統計學差異，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者入院1周內均給予阿莫西林膠囊（珠海聯邦制藥股份有限公司生產，0.24 g*24 s，國藥準字H44021351）、 左氧氟沙星注射液（揚子江藥業集團有限公司生產，0.1 g/100 mL， 國藥準字H19990324）、呋喃妥因腸溶片（臨汾奇林藥業有限公司生產，50mg×100片，國藥準字H14020546）等常規抗生素治療2周后，停藥1周，晚上口服抗生素治療，并根據患者的癥狀、尿培養結果、藥敏實驗進行調整，觀察組在基礎上靜脈滴注注射用比阿培南（江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，0.3g/支，國藥準字H20080743），劑量為每次0.3 g，每日2次，用藥時間不超過2周，尿常規正常，癥狀消失作為停藥標準。

1.3 療效評價

參考文獻[6]，臨床療效分為痊愈、顯效、無效三個等級，痊愈即停止用藥1個月以上后，臨床無復發尿路感染癥狀，尿常規、清潔中段尿細菌培養為陰性。顯效即停止用藥1個月以上后，仍然有輕微的尿頻尿急癥狀，尿常規提示白細胞異常，清潔中段尿細菌培養為陰性。無效即停止用藥1個月以上后，仍然有輕微的尿頻尿急癥狀，尿常規示白細胞（+）以上，清潔中段尿細菌培養≥105/mL。

1.4 觀察指標

治療過程中觀察患者用藥前后尿頻、尿急、尿痛、腰部酸痛等臨床癥狀，并記錄癥狀消失的時間和復發病例數。并在治療前后對兩組患者的血常規、肝、腎功能以檢測藥物的不良反應。治療前后對所有患者的血清中的血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，血CRP等指標進行檢測。

1.5 統計學分析

采用 SPSS19.0統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料用（x±s）表示，兩組之間進行t檢驗。計數資料采用χ2 檢驗，P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

由表1可知，對照組治愈19例，顯效14例，無效9例，有效率78.6%，觀察組治愈25例，顯效15例，無效2例，有效率95.2%，兩組比較差異具有統計學意義（χ2=5.1258，P< 0.05）。

表1 兩組患者的臨床療效比較

注：與對照組相比具有統計學意義（*P<0.05）

2.2 兩組患者癥狀消失時間比較

由表2可知，觀察組的膀胱刺激癥消失時間、腰酸痛、神疲乏力的時間為（5.3±1.6）d、（9.3±3.8）d、（13.2±2.9）d，顯著低于對照組的（8.6±1.8）d、（17.2±4.2）d、（20.2±5.3）d（t=8.8802、9.0393、7.5089，P< 0.05）。

表2 兩組患者癥狀消失時間比較（x±s，d，n=42）

注：與對照組相比具有統計學意義（*P<0.05）

2.3 兩組患者的復發率比較

由表3可知，對觀察組治愈的25例患者和對照組的19例患者隨訪6個月，對照組復發4例，復發率為21.1%，觀察組復發1例，復發率為4.0%。經統計學分析，觀察組的復發率低于對照組，差異有顯著性（χ2=1.5625，P < 0.05）。

表3 兩組患者的復發率比較

注：與對照組相比具有統計學意義（*P<0.05）

2.4 兩組患者的免疫功能指標比較

由表4可知，與治療前相比，觀察組的血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，血CRP等指標顯著改善，優于對照組（t=8.4352、16.3961、8.1007、33.1661， P < 0.05），但對照組的血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，血CRP等指標治療前后無顯著改變。

表4 兩組患者的免疫功能指標比較（x±s，n=42）

注：與對照組相比，具有統計學意義（*P<0.05），與治療前相比，具有統計學意義（*P<0.05）

2.5 兩組患者的外周T淋巴細胞群的比較

由表5可知，治療前兩組患者的外周的CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+等T淋巴細胞群指標無統計學差異，治療后兩組患者的外周T淋巴細胞群均得到顯著改善（t=10.0742、20.3670、9.1275；t=5.9281、7.2908、3.3343，P < 0.05）， 但觀察組的效果優于對照組（t=7.6512、10.7975、7.7287，P < 0.05）。

表5 兩組患者的外周T淋巴細胞群的比較（x±s，%）

注：與對照組相比，具有統計學意義（*P<0.05），與治療前相比，具有統計學意義（*P<0.05）

2.6 兩組患者的不良反應比較

觀察組在治療過程中出現胃腸道反應1例，頭暈1例，不良反應發生率為4.8%，對照組患者胃腸道反應2例，惡心嘔吐5例，丙氨酸轉氨酶升高2例，不良反應發生率為21.4%，經統計學分析，觀察組的不良反應發生率低于對照組，差異有顯著性（χ2=5.1258，P< 0.05）。

3 討論

傳統多應用抗菌藥物治療復發抗菌藥物尿路感染，但治療效果與致病菌的耐藥性、抗菌藥的有效性及患者的不良反應有關，由于抗菌藥物的使用，使致病菌極易發生基因突變從而產生耐藥性，使尿路感染的復發率顯著增加，復發性尿路感染屬于勞淋范疇[7]。研究發現復發性尿路感染多發于絕經后的女性，女性絕經導致雌激素水平下降，陰道內環境酸度值降低，病原菌在陰道內過度繁殖，加上隨著年齡的增加，女性的盆底組織變得松弛，尿道縮短黏膜變薄、機體免疫力下降，都會引起復發性尿路感染[8]，此外還有研究發現，遺傳因素、雌激素缺乏、解剖因素等均對婦女的尿路感染有重要影響[9]。流行病學研究發現，65～70歲的婦女患有菌尿的發生率為15%～20%，隨著年齡的增加，患尿路感染的幾率也隨之增加，80歲以上的婦女患有菌尿的發生率為20%～50%，此外75%～80%的患者在第1次感染后2年內會再次復發[10]。因此如何合理的治療婦女復發性尿路感染是目前臨床治療的難點。比阿培南屬于碳青霉烯類抗菌藥物，對β內酰胺酶比較穩定，具有良好的組織滲透性和藥代動力學特性，且與其他抗菌藥物相比，腎臟毒性小，中樞安全性高。最近研究發現，比阿培南對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均具有抗菌活性，主要為大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等泌尿道致病菌[11]，比阿培南因其具有較強的抗菌活性和良好的臨床效果，已得到廣大臨床醫生的認可。但目前并不清楚比阿培南對復發性尿路感染的療效，筆者對所在醫院門診的復發性尿路感染給予比阿培南治療，為臨床治療復發性尿路感染提供新的治療途徑和方法。

本研究發現，與阿莫西林、左氧氟沙星、呋喃妥因等常規抗生素治療相比，比阿培南能夠顯著改善患者的神疲乏力、腰酸痛、膀胱刺激癥等臨床癥狀，起效更快，療效更好，復發率及不良反應輕。主要是由于比阿培南主要抑制細菌細胞壁的合成來達到抗菌的目的。以往細菌的耐藥主要是由于革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的β內酰胺酶可作用于β內酰胺類抗生素的β內酰胺環，斷裂酰胺鍵，抗生素隨即被水解失去抗菌作用，從而使致病菌產生耐藥性[12]。而比阿培南藥物設計中增加了對β內酰胺酶及腎脫氫肽酶的穩定性，使之具有廣譜抗菌作用，其強大的抗菌作用使之在臨床迅速普及，并應用于治療惡性血液病、醫院獲得性肺炎、呼吸道感染等疾病，均取得較好的臨床療效。體外抗菌活性試驗也進一步驗證了比阿培南對所有革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及產β內酰胺酶的細菌均具有較強的抗菌活性[13]。藥代動力學研究也發現，靜脈給予比阿培南后體內分布廣，血漿清除半衰期短，血藥濃度高，從而可以持久的發揮抗菌作用，另外大部分比阿培南代謝產物會以原形通過尿液排出，安全性高[14]。劉成偉[11]等通過研究比阿培南對泌尿道致病菌的體外抗菌活性發現，比阿培南對大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等均有不同程度的抑制作用，且效果與亞胺培南相當，尤其對革蘭陰性菌的抑制作用要優于亞胺培南。比阿培南和亞胺培南抗菌活性的差別可能是由于兩種藥物對細菌青霉素結合蛋白親和力、β內酰胺酶的穩定性、細菌細胞壁的通透性的不同有關。楊帆[15]等初步研究發現，比阿培南對尿路感染細菌清除率、藥物相關實驗室異常發生率與美羅培南的效果相當，患者耐受性良好，其臨床和細菌學療效顯著。

目前關于尿路上皮細胞的免疫功能障礙在復發尿路感染患者中引起了臨床醫生的廣泛關注[16]，因此增強尿路感染患者的免疫功能，提高患者的自身免疫屏障作用，對于減少或避免尿路感染的復發有重要意義。本研究發現，比阿培南治療或患者的血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM等免疫指標得到顯著改善，對于比阿培南如何通過調節細胞或者體液免疫系統發揮免疫功能，或者是否與抗生素有協同作用，從而增強機體免疫力的機制有待于進一步研究。尿路感染復發患者機體會出現外周T細胞亞群紊亂，進而降低患者的免疫功能，免疫病理損傷是復發性尿路感染慢性階段發揮重要作用。患者腎內持續存在菌體抗原可導致腎臟局部的免疫反應和炎性細胞浸潤，與復發性尿路感染的發生和發展有密切關系。CD4+/ CD8+的比例一旦失去平衡就會引起機體免疫功能紊亂并導致一系列病理變化，本研究發現，比阿培南可顯著改善患者紊亂的T細胞亞群，對于治療和減少尿路感染復發有重要意義。

綜上所述，比阿培南治療復發性尿路感染起效快，療效確切，可顯著改善患者的臨床癥狀，降低復發率，安全可靠，值得在臨床推廣應用，但由于樣本例數和觀察時間有限，對比阿培南的遠期療效及其聯合用藥研究，仍然需要臨床大樣本的前瞻性研究。

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（收稿日期：2013-11-01）