青少年肌陣攣性癲癇的研究進展

摘要：青少年肌陣攣性癲癇（juvenile myoclonic epilepsy，JME）是一種特發性全身性癲癇綜合征，以肌陣攣、強直陣攣、失神性發作和典型的腦電圖為特征。本文主要從遺傳學、臨床表現、輔助檢查、診斷和治療等方面對JME進行闡述。

關鍵詞：青少年肌陣攣性癲癇 遺傳學 臨床表現 輔助檢查 診斷 治療

中圖分類號：R742.1 文獻標識碼：A 文章編號：1005-0515（2013）9-029-02

青少年肌陣攣性癲癇（JME）是一種遺傳性特發性全身性癲癇。它以肌陣攣為主要癥狀，發病率占臨床癲癇病例的5%—10%[1]。占特發性全身性癲癇的26%。1867年Herpin首次報道了1例JME病例，1881年Gowers把其歸為癲癇，1957年Janz和Christian將其命名為“沖動性癲癇小發作”。1957年Lund首次命名為青少年肌陣攣性癲癇，并沿用至今。《1989年國際癲癇和癲癇綜合征分類》中對JMz的定義為：青少年肌陣攣癲癇是在青春期起病的一種癲癇綜合征。以雙側、單次或反復發作的、節律不等的不規則肌陣攣發作為特點，常以上肢為重。部分患者可因肌陣攣而跌倒。通常沒有意識障礙。該綜合征可遺傳，無性別差異。常常伴有GTCS發作，有時伴有失神發作。通常在睡醒后不久發作，常由睡眠剝奪誘發。發作期和發作間期的EEG呈現彌漫、快速、多為不規則的棘慢波與多棘慢波。臨床肌陣攣和EEG棘波發放無密切關聯。患者多有光敏感。合理選藥治療效果良好。[2]

隨著對JME研究的深入對該疾病的認識有了更深更全面的認識，從而為該病的病因、診斷和治療提供新的方法和新思路。

1、遺傳學：

JME是特發性全身性癲癇綜合癥的一個亞型，被認為是一種遺傳性疾病。約50%的病例有陽性家族史。但具體的遺傳機制還不清楚。到目前為止，與JME遺傳相關的基因有：GABRA1、CLCN2、EFHC1、CACNB4、BRD2、CX36、GABAA受體δ亞基（R220H）、M200fsX231、KCNQ3、7q32、16p13、EJM1（OMIM254770）、EJM2（OMIM604827）、CAG19、GABBR1基因G1465A等基因。上述基因中目前被公認的導致JME的3個基因是：GABRA1、CLCN2、EFHC1。但判斷導致JME的公認基因的標準為：1）突變基因在受侵襲的幾代家族中分離出來；2）有產生JME表現型的可能機制；3）基因敲除或基因植入小鼠的世代可以復制一個或多個JME的電生理臨床和神經病理學的表現型。據此標準，當前被公認的導致JME的3個基因中（GABRA1、CLCN2、EFHC1）目前只有EFHC1符合這三個標準。CACNB4還不是公認基因，因為他的突變沒有在受侵襲的家族成員中分離出來。它僅在來自德國的一個家族成員中發現，還沒有被復制出來[3]。

2、JME的臨床表現：

JME是一種全身性癲癇綜合征，占癲癇病人的5-10%，它以肌陣攣、強直陣攣、失神性發作和典型的腦電圖為特征。既往的研究表明JME性別分布基本相等，但近年的研究表明女性稍高于男性，約為1：0.66。

約80%的JME患者在12-18歲開始發病，平均年齡為14.6歲。全身強直陣攣發作（GTCS）、失神發作和肌陣攣發作的平均年齡分別為：15.5歲、11.5歲和15.4歲。大約3%-8%的兒童失神性癲癇可發展為JME。

100%的JME患者有肌陣攣發作，它是診斷JME的絕對必要條件。約3%-5%的JME患者只有肌陣攣發作。其特點為短暫的、雙側對稱的、同步的、無節律的肌肉收縮，常見于肩、臂，也可出現于下肢、軀干或頭部，偶發于單側。肌陣攣發作的頻度和強度有很大差別。有時抽動可像輕微電擊一樣僅由患者感知。肌陣攣癥狀常被描述為寒戰、笨拙、牽搦和神經質。往往肌陣攣僅被患者家屬注意。[4]

90%-95%的JME患者有GTCS發作。GTCS通常先有幾分鐘的輕微或中等程度的肌陣攣，其頻率和強度逐漸增加，常表現為：無感覺先兆，對稱性，表現非常強烈，強直期較長以致唇舌咬傷。GTCS于睡醒后易于發生。少許患者預先有短暫的頭暈。

約有40%的患者有失神發作，較GTCS少見。失神發作相對稀少、短暫，通常不伴自動癥。失神發作的嚴重程度與年齡有關，晚發（>10歲）的相對較輕，部分兒童期失神發作于若干年后發展成為JME。

JME發作常常在剝奪睡眠、疲勞、情緒激動、月經期以及中到大量飲酒后誘發，更常見于清晨睡醒后。30-40%的JME患者有光敏感性，據間斷性光刺激的方式和強度不同高達90%的JME患者可被誘發[5]。具有光敏性的患者可以由旋轉性的閃光、閃爍的陽光所誘發。一些可以降低癲癇發作閾值的藥物，如可卡因、阿米替林，也可誘發發作。體格檢查一般無異常，智能不受影響。

3、輔助檢查：

1）EEG：典型的肌陣攣發作期EEG可看到雙側對稱的爆發性中一高波幅16～20Hz多棘波，額一中央區波幅最高，其后為幅度不等的1～3Hz不規則慢波。棘波的數量通常為5～2O個，此數量與臨床發作強度相關，癇樣放電可在臨床發作停止后短暫持續。

發作間期EEG表現為彌漫性4～6Hz棘慢波或多棘慢波，通常每個慢波之前有1～3個棘波，合并存在失神發作時還可見3Hz棘慢波成分。EEG的非對稱性表現包括單側棘慢波或尖波，單側棘慢波起源發展為彌漫性棘慢波，雙側波幅5O以上不對稱。15%～4O%的患者有明顯的局灶性EEG異常。[6]

剝奪睡眠患者發作間期腦電圖的特征表現為彌漫性雙側對稱、同步的4—6Hz棘慢波或多棘慢波，持續0.5—10.0S，也可以額中央區占優勢。清醒狀態下背景活動顯示為正常的節律。視頻腦電圖監測常常顯示與肌陣攣發作相關的l0一l6Hz多棘波發放，在此之前常常出現1—3Hz的慢波以及隨之而來的無癥狀性棘慢波活動。棘波的數量有5～20個不等，且與肌陣攣發作強度的相關程度明顯高于發作持續時間。合并失神發作時還可見3Hz棘慢波成分。間歇性閃光刺激常常激發棘慢波活動，而且女性較男性更為常見。除彌漫性癇樣放電外，30%～50%的患者叮出現局灶性異常，這種異常放電可表現為局灶件的慢波、棘波或者尖波，或者以局灶性異常開始繼發令面性異常放電[7]。

2）PET：

正電子發射計算機斷層掃描（PET）研究發現JME患者的皮層組織異常，影響致癇潛能和額葉認知功能，可出現與輕微認知功能異常柯關的皮層電活動異常。AnnaMeschaks，MD等通過PET檢測到血清素1A受體結合蛋白在JME患者的背外側額葉前皮質、背核和海馬中減低。肌陣攣是血清素中毒的常見后果，據報道：血清素1A受體拮抗劑美西麥角能降低肌陣攣，血清素1A受體激動劑則能誘發肌陣攣。額葉灰質成分和苯二氮卓受體密度增加，運動前葉葡萄糖代謝減低[8]。

3）MRS：

磁共振波譜分析顯示部分JME患者的額葉區N一乙酰基天冬氨酸濃度降低，提示前額部神經元功能障礙。有些患者結合谷氨酸和谷氨酸鹽水平升高[9]。

4、診斷與鑒別診斷：

JME的診斷要點包括青春期起病，首發癥狀為肌陣攣，出現于清晨或睡醒后的短時間內，肌陣攣發作時患者沒有意識障礙，智力正常，睡眠剝奪、情緒緊張、飲酒、閃光刺激易誘發，約半數女性患者月經前期或經期發作頻率增加，部分患者有癲癇家族史。發作期和發作間期的EEG呈現彌漫、快速、多為不規則的棘慢波與多棘慢波。

JME應該與入睡肌陣攣相鑒別，后者屬于正常現象。進行性肌陣攣性癲癇屬于癥狀性全面性癲癇，臨床上具有進行性神經功能惡化、癡呆和共濟失調等特點。清醒狀忿下發生的癲癇全身性發作是一種應該與之相鑒別的癲癇發作類型，這種發作與JME有關，但是不存在肌陣攣。有時候非癲癇性發作也類似于JME發作[10]。

5、治療：

1）、去除誘因如：剝奪睡眠、疲勞、情緒激動、中到大量飲酒和閃光刺激等。可降低發作次數。

2）藥物治療：藥物治療的目的是減低發病率、預防并發癥。由于停藥后會復發，因此所有的JME患者都需要終生服藥。丙戊酸鈉是廣譜抗癲癇藥，也被認為是治療JME的首選藥。約80%的患者用丙戊酸鈉單藥治療即可控制。Victor Biton，MD等研究認為托吡酯可控制50%或更多JME患者的原發性全身強直痙攣發作。拉莫三嗪對JME也很有效，對于不能忍受丙戊酸的副作用如體重增加、震顫、胃腸道癥狀和脫發的患者較理想。有些患者用拉莫三嗪單藥治療亦可完全控制發作。苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥可加劇JME患者的肌陣攣發作和失神發作，故應避免應用。撲米酮、氨己烯酸、加巴噴丁、噻加賓對JME治療無效。迷走神經刺激已用于治療難治性JME[11]。大約15%的患者難以獲得有效治療，存在藥物抵抗。預測藥物抵抗的情況包括：3種癇性發作類型（肌陣攣、失神和全面強直.陣攣發作）同時存在；存在相關的精神病問題。

參考文獻：

[1]劉照，肖波，丁玲，等1青少年肌陣攣性癲癇臨床特點分析[J].中華神經科雜志，2006，39（4）：265～266.

[2]Cossette P，Liu L，Brisebois K，et al.Mutation of GABRA1 in an autosomal

dominant form of juvenile myoclonic epilepsy. Nat Genet ，2002，31（2）

[3]Renganathan R，Delanty N.Juvenile myoelonic epilepsy：underappreciated and under-diagnosed.Postgrad Med J，2003，79：78—8O.

[4] Ivanka Savic， MD， PhD.Regional Reductions in Serotonin 1A Receptor Binding in Juvenile Myoclonic Epilepsy. Arch Neurol. 2005；62：946-950.

[5] Escayg A，DeWaardM， LeeDD，et al. Mutations in EFHC 1 cause juvenile myoclonic epilepsy[J].Nat Genet，2004，36：842-849.

[6] Appleton， R.， Beirne， M. and Acomb， B. （2000） Photosensitivity in juvenile myoclonic epilepsy. Seizure，9，108-111.

[7] Gelisse P，Genton P，Thora P，et a1.Clinical factors of drug resistance in juvenile myoclonic epilepsy.J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2001，70：240-243.

[8] Swartz BE，Simpkins F，Halgren E，e1.a1.Visual working memory in primary generalised epilepsy：an 18FDG—PET study.Neurology.1996，47：1203—1212.

[9] Sporer KA. The serotonin syndrome： implicated drugs， pathophysiology and management. Drug Saf. 1995；13：94-104.

[10] Genton P， Gelisse P， Thomas P， et al. Do carbamazepine and phenytoin aggravate juvenile myoclonic epilepsy？ Neurology 2000；55：1106–9.

[11] Askenasy JJ， Yahr MD. Is monoamine oxidase inhibitor induced myoclonus serotonergicallymediated？ J Neural Transm. 1988；72：67-76.