β—欖香烯抗腫瘤的作用機制的研究進展

摘要：β-欖香烯是對多種腫瘤療效確切，明顯抑制腫瘤的生長，對轉移性腫瘤也有良好的治療效果。體內外實驗表明β-欖香烯通過誘導腫瘤細胞凋亡、誘導分化、增強癌癥患者的免疫功能、逆轉腫瘤對化學藥物的耐藥性等多方面達到抗腫瘤作用。

關鍵詞： β-欖香烯 細胞凋亡 抗腫瘤作用

中圖分類號：R73 文獻標識碼：A 文章編號：1005-0515（2013）9-016-01

β-欖香烯是從莪術油中分離出的一種揮發油，是我國自行開發研制的國家二類非細胞毒的廣譜抗腫瘤新藥。β-欖香烯經過Ⅰ-Ⅳ期的臨床實驗，目前已安全有效的應用于多種惡性腫瘤治療中，臨床上使用β-欖香烯治療鼻咽癌、肺癌、胃癌、肝癌、惡性胸腹水、腦轉移瘤、膀胱癌等惡性腫瘤，均有一定的治療效果。本文就β-欖香烯抗腫瘤作用機制做一綜述。

1 誘導凋亡

誘導腫瘤細胞凋亡是β-欖香烯抑制腫瘤增殖的重要機制之一。在β-欖香烯作用于白血病HL-60細胞、結腸癌Lovo細胞、膠質瘤細胞、小鼠黑色素瘤B16等多種腫瘤細胞的實驗中，促進細胞凋亡，并且藥物濃度和細胞增殖抑制率具有正相關線性關系，成劑量依賴性。通過熒光顯微鏡及透射電鏡觀察到細胞體縮小，染色質凝聚、細胞核固縮、核破裂，可見凋亡小體的形成。流式細胞儀技術檢測到漸強的凋亡峰，并且主要阻滯于細胞G0/G1期。瓊脂糖凝膠電泳發現明顯的梯狀條帶。β-欖香烯作用于結腸癌細胞，阻礙了結腸癌細胞進入S期，使細胞阻滯于G0/G1期，而且提高細胞內游離Ca2 + 濃度，抑制端粒酶活性，促進腫瘤細胞凋亡[1]。在胃癌細胞BAC823細胞株的研究中，β-欖香烯可阻滯細胞于S期，誘導其凋亡[2]。作用于白血病細胞株K562，可使G1期細胞數目增多，S期細胞數目下降[3]。

2 誘導分化

研究發現β-欖香烯對黑色素瘤B16細胞有誘導分化的作用，不僅使腫瘤細胞形態趨于成熟，而且顯著提高了黑色素生成能力和酪氨酸酶活力。欖香烯作用于體外培養肺癌細胞后，發現肺癌細胞增殖指數顯著下降，G0/G1期細胞比例增多，肺癌細胞形態趨于一致，核胞比例降低，異染色質增多、常染色質減少等分化成熟現象[4-5]。

3 對免疫系統的影響

欖香烯能增強癌癥患者的免疫功能。在臨床方面，欖香烯注射液配合化療，中晚期肺癌患者外周血白細胞及淋巴細胞總數無明顯下降，與對照組相比有顯著差異[6]。考軍等[7]研究發現欖香烯乳能提高惡性腫瘤患者的紅細胞免疫功能。提示欖香烯有提高腫瘤患者免疫功能，可提高患者的生存期和生存質量。

4 逆轉腫瘤對化學藥物的耐藥性

腫瘤對化療藥物具有耐藥性，研究發現β-欖香烯能逆轉腫瘤的化療的耐藥性。人胃癌耐藥細胞株分別給予長春新堿、阿霉素、順鉑、5-氟尿嘧啶化療藥物，以加入β-欖香烯乳為實驗組，無β-欖香烯乳作用的為對照組。結果示β-欖香烯對5-氟尿嘧啶、順鉑的化療耐藥逆轉效果不明顯，但能明顯逆轉長春新堿及阿霉素的耐藥性。通過流式細胞術和免疫細胞化學法檢測，發現實驗組細胞周期發生改變，S期和G2期增加，G1期減少， P-糖蛋白（P-gp）及多藥耐藥相關蛋白（MRP）表達降低[8]。

5 抑制血管生成

實體腫瘤的生長及轉移需要新生血管的支持，抑制血管生成，切斷腫瘤的營養來源，可達到抑制腫瘤生長和轉移。李悅等體外培養人臍靜脈內皮細胞ECV-304，給予β-欖香烯干預后，形成血管管腔數目減少，成血管能力明顯降低[9]。欖香烯作用于損傷的角膜，可減少新生血管數目減少，促使血管閉塞[10]。

6 抗腫瘤轉移

研究發現β-欖香烯能抑制多種腫瘤細胞的轉移，與多種作用機制相關。李道睿等[12]認為血小板的活化包繞癌細胞使其避免免疫細胞的殺滅作用而是腫瘤轉移。他們用β-欖香烯作用于高轉移人巨細胞肺癌細胞PG和低轉移人肺腺癌細胞PAa，實驗分為空白對照組，低劑量組（50μg/mL）、中劑量組（100μg/mL），高劑量組（200μg/mL）四組。PG細胞和PAa細胞相比，抑制腫瘤轉移的血小板免疫相關抗原CD9的表達的陽性細胞細胞數較低，促進腫瘤轉移的血小板免疫相關抗原CD42a、TSP（凝血酶敏感蛋白）陽性細胞數較高。但與空白對照組相比，β-欖香烯明顯增加了PG細胞和PAa細胞CD9的表達，減少了CD42a、TSP的表達。腫瘤轉移是一個復雜的過程，受到諸多因素的影響，β-欖香烯對腫瘤轉移的抑制作用還需進一步的研究。

7 其他

β-欖香烯抑制腫瘤細胞DNA和RNA合成，抑制腫瘤生長。β-欖香烯作為放射增敏劑，能提高腫瘤的放射增敏作用等。

8 結語

體內外實驗表明，β-欖香烯通過誘導腫瘤細胞凋亡、誘導腫瘤細胞分化、抑制腫瘤細胞增殖、增強機體免疫力達到抗腫瘤作用。β-欖香烯抗腫瘤作用機制的研究目前在癌基因、抗癌基因、作用通道等方面不能完全闡明其抗癌機制，仍需繼續深入研究。

參考文獻：

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通訊作者

郭鵬飛，畢業西安交通大學醫學院，碩士研究生。