治療潰瘍性結腸炎藥物分析

摘 要：潰瘍性結腸炎（UC）是一種病因病機尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。目前治療UC的藥物仍以氨基水楊酸類、皮質類固醇類為首選。免疫抑制劑如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環孢素等多用于重癥難治性UC，治療上取得了較大的成效，但不良反應明顯。本文對UC的藥物治療現狀進行綜述。

關鍵詞：潰瘍性結腸炎；藥物治療；治療方法

中圖分類號：R574.62 文獻標識碼：C 文章編號：1005-0515（2013）7-117-02

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性非特異性結腸炎癥，病變主要累及結腸黏膜和黏膜下層，病變范圍多自遠段結腸開始，可逆行向近段發展，甚至累及全結腸及末段回腸，呈連續性分布，常伴有腸道外疾病。近年UC的發病率日趨增高，發病中有免疫因素與各種炎癥介質的參與，抗炎與調節免疫是主要的治療方法，許多新型制劑開始應用于臨床。

1.氨基水楊酸類

氨基水楊酸類是治療輕、中度廣泛性UC患者的一線藥物。這類制劑主要有柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奧沙拉嗪等。多數研究認為，其主要作用機制是改變腸道微生物體系；改變黏膜內前列腺素合成及電解質交換；阻止炎性介質的合成和釋放；阻止自然殺傷細胞、肥大細胞、中性粒細胞、黏膜淋巴細胞和巨噬細胞的作用；限制活性氧的產生等。

1.1柳氮磺胺吡啶

是目前治療UC，尤其是輕、中型UC的常用藥物，由于藥價便宜、療效確切，在國內仍為首選藥物。柳氮磺胺吡啶是由5-氨基水楊酸和磺胺吡啶結合而成，口服后在結腸細菌偶氮還原酶作用下裂解，磺胺吡啶為載體部分，使藥物到達結腸后釋放5-氨基水楊酸發揮治療作用。柳氮磺胺吡啶適用于輕、中型患者或重型經糖皮質激素治療后已緩解者。

1.2 美沙拉嗪

是柳氮磺胺吡啶去掉磺胺吡啶具有治療UC的成分。采用美沙拉嗪替代柳氮磺胺吡啶治療UC已成為一種趨勢，并取得了滿意的治療效果。美沙拉嗪2～4. 8 g/d對80%的患者有效果。直接口服美沙拉嗪，因遇胃酸可變性，在小腸吸收也很快，無足量藥物到達結腸而難產生療效，且有急慢性腎臟毒性作用。美沙拉嗪主要是通過抑制白三烯、前列腺素E及自由基的產生而發揮抗炎作用。美沙拉嗪緩釋片劑釋放是緩慢均勻的，不受胃排空速率、腸道pH值、菌群及腹瀉等因素的影響，因此能更好的發揮療效。直腸給藥的美沙拉嗪栓劑局部濃度高，直接發揮抗炎作用，且治療UC療效顯著。

1.3 奧沙拉嗪

由兩個分子水楊酸偶氮鍵相連而成，在結腸部位細菌裂解后成為2個分子的5-氨基水楊酸而發揮作用，是一種治療UC的新藥。奧沙拉嗪口服后在胃和小腸極少吸收和分解。奧沙拉嗪治療活動性輕中度UC是有效的，且無明顯嚴重的不良反應。奧沙拉嗪在結腸內能發揮較強的抗炎作用而毒性極低。

2.皮質類固醇類

皮質類固醇類激素可阻止細胞磷脂中花生四烯酸轉化為游離花生四烯酸，使白三烯等炎性介質生成減少，降低UC的炎性反應。其適應證為：急性暴發型并發中毒性巨結腸癥者；慢性型復發期，病情嚴重者；并發關節炎、結節性紅斑、溶血性貧血及皮膚、眼部合并癥者；慢性期患者經多種治療無效者。近年新型制劑有二丙酸倍氯松、布地縮松、巰氫可的松等。此類藥長期應用易產生不良反應，且易復發，故癥狀好轉后應立即減量至停藥。對嚴重依賴皮質類固醇的UC患者可試用自體紅細胞。二丙酸倍氯松和布地縮松，同屬糖皮質激素藥物，前者對下丘腦-垂體-腎上腺軸無明顯影響，可灌腸給藥。而后者對糖皮質激素受體有高度親和力，有高度局部表面抗炎作用。二丙酸倍氯松，肝首過作用強，大部分在肝臟清除、全身反應小，也可灌腸治療遠端UC，不影響患者血清皮質醇水平。UC病變95%位于直腸或結腸遠端，灌腸給藥使藥物直接作用與病變部位，藥物在病灶處濃度高，局部作用強，從而提高療效。

3.免疫抑制劑

免疫抑制劑主要用于水楊酸制劑或糖皮質激素治療無效及糖皮質激素毒性反應或長期持續依賴使用糖皮質激素的患者。目前，臨床常用的主要有硫唑嘌呤及其生物活性代謝產物巰嘌呤、甲氨蝶呤、環孢素、他克莫司等。硫唑嘌呤為核糖核酸合成抑制藥物，干擾嘌呤的生物合成，主要抑制T細胞的免疫反應，而發揮抗炎作用。一般用量為2～4mg/（kg#d），起效緩慢，需用藥3～6個月后才有良好反應。甲氨蝶呤為葉酸合成制劑，抑制T淋巴細胞活性，二影響白細胞介素（ interleukin， IL）-1的產生，具有免疫調節及潛在的抗炎作用。作用比硫唑嘌呤快，對難治性UC有效，亦可用于緩解期UC的治療。他克莫司，可抑制T細胞反應。

霉酚制劑為新型免疫抑制劑，能抑制淋巴細胞中嘌呤合成，可逆性抑制單磷酸核苷脫氫酶，阻斷淋巴細胞中肌苷單磷酸鹽轉化為鳥苷單磷酸，從而抑制了具有細胞毒性的T細胞增殖以及B細胞抗體形成，UC臨床癥狀可改善。

4.生物學療法

4.1 TNF抗體

TNF被認為是UC發病機制中一個重要的促炎因子，在組織破壞及炎性反應中起重要作用，因此TNF抗體被用于治療UC。一項雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，對嚴重難治性UC患者靜脈用英夫利昔單抗（5、10、20 mg/kg）， 50%患者治療成功。

4.2核因子

JB 是調節細胞因子（IL-1B， IL-8）表達的主要和基本因子，在UC的發病機制中起著重要的作用，柳氮磺胺吡啶和類固醇通過抑制NF-JB的活性降低細胞因子的表達，可能是二者抗炎活性的重要藥理學機制。NF-JB是一種基于細胞因子治療UC的重要靶因子，其抑制劑的研究和開發將有利于UC的治療。

5.其他治療藥物

5.1 抗生素

由于UC可能與腸道細菌和細菌的某些抗原誘導黏膜炎癥有關，因此，抗生素被嘗試用于其治療。甲硝唑可抑制腸內厭氧菌，并有免疫抑制作用，影響白細胞趨化作用，對UC有一定效果。環丙沙星是第3代喹諾酮類抗菌藥，對消化道內多數致病菌有強力的殺滅作用，從而消除繼發性細菌感染，加快炎癥消失。

5.2 鈣離子拮抗劑

地爾硫草有解除平滑肌痙攣，降低腸腔內壓，抑制組胺等化學介質釋放。因此其有抗腹瀉和腹痛的效果，同時擴張結腸供血動脈，促進腸壁損傷細胞的修復。

5.3 消化道黏膜保護劑

蒙脫石散（思密達）是一種消化道黏膜保護劑，用其保留灌腸，可促使炎癥消退及潰瘍愈合。因能吸附氣體，降低結腸內氣體對腸壁刺激，具有改善腹脹腹痛的作用。磷酸鋁凝膠是一種含有磷酸鋁凝膠、天然瓊脂糖凝膠及果糖凝膠的凝膠劑，具有強大的黏膜被覆作用，是廣泛性胃腸黏膜保護劑。磷酸鋁凝膠保留灌腸具有：強大的黏膜保護作用，易于保留，作用時間長；強有力的吸附作用；具有收斂和解除充血的雙重作用；愈合作用；止血作用及促凝血作用；鋁吸收量極少，無鋁中毒之慮。

5.4 肝素

由于UC患者血液處于高凝狀態，血栓形成的發生率明顯升高。動物實驗結果也顯示肝素可抑制葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎小鼠血栓形成和結腸炎癥，提示肝素用于UC治療是有效的。采用霧化吸入肝素，避免了長期注射給藥帶來的不方便，同時肝素進入肺內被內皮細胞攝取釋放，延長藥物體內半衰期，安全、方便、效果好。

6.結 語

UC急性發作期采取對癥治療，糾正營養缺乏，控制合并癥等處理，多數患者可完全緩解。緩解期治療則力爭保持緩解狀態，減少發作次數，減輕發作程度和縮短發作期限。對重癥UC患者在應用常規治療的同時，給予腸道外高營養有一定的緩解癥狀的作用。免疫球蛋白靜脈滴注等治療UC效果也較好?？癸L濕藥英夫利昔單抗對維持治療UC有一定的療效。

近年，治療UC的藥物顯著增多，但現代醫學仍缺乏較強的特異性、治愈性的針對性的藥物治療措施。臨床大都從調節免疫功能、減少腸黏膜水腫、抵制炎癥介質的產生等方面著手，仍較多地依賴氨基水楊酸類藥物、腎上腺皮質激素、抗生素、免疫抑制劑、炎性介質抑制劑等。臨床應進一步明確該病的發病機制及更有效的治療方法，根據患者的基因型、免疫學和表現型情況確定個體化治療方案，有利于改善或治愈UC患者的癥狀及腸道病變。

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