阿加曲班聯(lián)合氫氯比格雷治療急性腦梗死的臨床研究

摘要：目的 研究阿加曲班聯(lián)合氫氯比格雷治療急性腦梗死的臨床療效及安全性。方法 將56例急性腦死患者隨機(jī)分為兩組，治療組給予阿加曲班聯(lián)合氯比格雷治療組和對(duì)照組僅予氫氯比格雷治療。記錄兩組患者治療前、治療后14d、28d的NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分，并定期監(jiān)測(cè)凝血功能及記錄治療過(guò)程中出現(xiàn)的各種不良事件。結(jié)果 聯(lián)合治療組14d、28d的NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分均低于常規(guī)治療組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 應(yīng)用阿加曲班聯(lián)合氫氯比格雷治療急性腦梗死安全有效。

關(guān)鍵詞：阿加曲班；氫氯吡格雷；急性腦梗死；NIHSS評(píng)分；ADL評(píng)分

中圖分類(lèi)號(hào)：R742 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-0515（2013）7-026-02

急性腦梗死是中老年人常見(jiàn)的疾病，病死率和致殘率極高，在我國(guó)腦卒中已居疾病死亡率首位，而急性腦梗死占全部腦卒中的80%。在有效的溶栓時(shí)間窗內(nèi)對(duì)有適應(yīng)征腦梗死患者采取溶栓治療，恢復(fù)再灌注、挽救缺血半暗帶是治療成功的關(guān)鍵，對(duì)未能溶栓的患者，應(yīng)給予抗凝、抗血小板、降纖、擴(kuò)容等治療改善腦循環(huán)[1]。關(guān)于腦梗死急性期的抗凝療法，以往應(yīng)用肝素等進(jìn)行的抗凝治療控制給藥困難，出血危險(xiǎn)大。阿加曲班（Argatroban），是人工合成的低分子左旋精氨酸衍生物，該藥對(duì)凝血酶具有較強(qiáng)的選擇性抑制作用，可改善急性腦梗死神經(jīng)功能障礙，出血傾向小，安全性高。現(xiàn)將我科應(yīng)用阿加曲班聯(lián)合氫氯比格雷治療急性腦梗死的臨床效果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

連續(xù)收集宜興市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2012年05月1日至2013年05月1日入院的急性腦梗死患者56例，男29例，女27例；年齡52～76（64.68±11.51）歲，均符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死發(fā)病在48h以?xún)?nèi)，經(jīng)頭部CT及MRI證實(shí)為腦梗死，腦梗死為首次發(fā)病或過(guò)去發(fā)病未留下肢體癱瘓等后遺癥的再發(fā)者。除外腦出血、腦栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA），NIHSS分>20分；嚴(yán)重心臟病心功能不全；嚴(yán)重肝腎功能不全；凝血功能障礙；嚴(yán)重意識(shí)障礙；患者或家屬不同意者。分成阿加曲班聯(lián)合氫氯吡格雷治療組及對(duì)照治療組。治療前兩組患者除性別外，年齡、病史、病程、初始狀態(tài)NHISS評(píng)分、ADL評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)意義差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），使兩組基礎(chǔ)資料均衡而具有可比性。

1.2方法

阿加曲班治療組：阿加曲班注射液（達(dá)貝，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司）在開(kāi)始的第1、2天，60mg/d，以輸液泵經(jīng)24h持續(xù)靜脈滴注，其后的5d內(nèi)20mg/d，以適當(dāng)量的輸液稀釋?zhuān)咳赵缤砀?次，10mg/次，每次3h靜脈滴完；第3天起同時(shí)給予氫氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司）50mg口服，1次/d；依達(dá)拉奉30mg+0.9%生理鹽水100ml靜脈滴注，2次/d，共用7～10d；血塞通400mg+0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注，1次/d，共用7～10d；胞二磷膽堿0.5g+0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注，1次/d，共用14d。（2）對(duì)照組：不用阿加曲班，治療開(kāi)始即予氫氯吡格雷，其他治療同阿加曲班組。

1.3觀察指標(biāo)

以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）、日常生活能力量表評(píng)分（ADL）為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，記錄兩組患者入院時(shí)、治療14d、28d后NIHSS、ADL評(píng)分，監(jiān)測(cè)凝血功能并記錄治療過(guò)程中出現(xiàn)的各種不良事件。

1.4療效評(píng)定

根據(jù)1995年全國(guó)第四次會(huì)議修訂的《神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)定療效?；救荷窠?jīng)功能缺損評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0級(jí)；顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無(wú)變化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少或增加17%；惡化：神經(jīng)功能缺損分增加18%以上。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，定量數(shù)據(jù)用x±s表示，兩組均數(shù)的顯著性檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床治療有效率的比較：

阿加曲班治療組總有效率（基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）為89.3%，對(duì)照組總有效率50.0%，阿加曲班治療組總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）（見(jiàn)表一）。

2.3不良反應(yīng)及安全性對(duì)比

兩組分別于治療2d、7d、14d時(shí)復(fù)查凝血功能，阿加曲班組部分凝血酶原時(shí)間（aPTT）在2d、7d較對(duì)照組有所延長(zhǎng)，在正常值1.5～2.5倍有效治療范圍內(nèi)，治療14d后復(fù)查恢復(fù)正常（見(jiàn)表四）。兩組均未發(fā)生出血性腦梗死和腦出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。阿加曲班聯(lián)合氫氯吡格雷1例患者出現(xiàn)一過(guò)性血尿、1例出現(xiàn)牙齦出血、1例皮膚黏膜瘀斑等不良反應(yīng)，均自行緩解，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。

3討論

中國(guó)腦卒中的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率和死亡率居世界前三位，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重地威脅著國(guó)民健康[2]。許多患者無(wú)超早期溶栓機(jī)會(huì)，臨床上治療仍以抗栓、改善局部腦血流及腦保護(hù)為主[3]?？鼓芙档腿毖宰渲械膹?fù)發(fā)率、降低肺栓塞和深靜脈血栓發(fā)生率[1]。

阿加曲班是一種單價(jià)小分子直接凝血酶抑制劑，能夠有選擇地、可逆地與凝血酶催化位點(diǎn)結(jié)合，直接滅活凝血酶，與肝素不同不依賴(lài)于體內(nèi)抗凝血酶水平，又能夠進(jìn)入血栓內(nèi)部，滅活血栓內(nèi)部的凝血酶，既抑制全身高凝狀態(tài)，又對(duì)局部起到抗凝、輔助溶栓的作用[4]，比肝素和低分子肝素更有效。Lunven等[5]證實(shí)這種抑制作用對(duì)于游離凝血酶和結(jié)合凝血酶作用強(qiáng)度相當(dāng)，與肝素和水蛭素相比具有明顯優(yōu)勢(shì)。阿加曲班也可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血管收縮，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，下調(diào)各種導(dǎo)致炎癥和血栓的細(xì)胞因子，防止血栓再形成，從而改善病變部位血液供應(yīng)，減少缺血損傷及改善神經(jīng)損害癥狀。同時(shí)阿加曲班半衰期短，不受年齡和腎功能的影響，停藥后aPTT在2～4h內(nèi)即可恢復(fù)正常[6]；不干擾血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血時(shí)間延長(zhǎng)。而氫氯吡格雷是一種抗血小板聚集劑，其通過(guò)選擇性抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化抑制血小板聚集；阿加曲班、氫氯吡格雷兩者作用于血栓形成的不同環(huán)節(jié)，兩者之間不存在相互作用和于擾，合并用藥治療急性腦梗死，不需要調(diào)整劑量，既有協(xié)同作用阻止血栓進(jìn)展，又不增出血危險(xiǎn)性，療效顯著，安全可靠[7]。

本臨床觀察顯示，阿加曲班聯(lián)合氫氯比格雷治療療效明顯好于常規(guī)治療組，治療14d時(shí)神經(jīng)功能缺損評(píng)分與對(duì)照組對(duì)比優(yōu)于后者，治療28d時(shí)評(píng)分明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明二者聯(lián)合應(yīng)用有助于改善遠(yuǎn)期預(yù)后。阿加曲班聯(lián)合氫氯比格雷治療組患者aPTT在2d、7d時(shí)延長(zhǎng)在正常值1.5～2.5倍的有效治療范圍內(nèi)，14d時(shí)恢復(fù)正常水平，出血不良反應(yīng)少，癥狀輕微，停藥后迅速好轉(zhuǎn)消失，說(shuō)明二者聯(lián)合用藥是有效安全的?？傊ㄟ^(guò)以上臨床觀察可見(jiàn)應(yīng)用阿加曲班聯(lián)合氫氯比格雷治療急性腦梗死安全性高，起效迅速，代謝快，易于控制藥物抗凝水平，不良反應(yīng)小，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

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