miRNA：急性肺損傷中新的調控分子

[摘要] 急性肺損傷（ALI）及更為嚴重的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）為常見且復雜的炎癥性肺疾病。微小RNA（microRNA或miRNA或miR）已作為一類全新的基因調控分子脫穎而出，其在包括ALI在內的多種復雜性疾病當中起著至關重要的作用。

[關鍵詞] miRNA；急性肺損傷

[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）11-0027-02

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）及更為嚴重的急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）為常見而重要的快速進行性炎癥性肺疾病。據估計，僅僅美國每年就有190 000例ALI新發病例，其中死亡病例約為75 000例。而在中國，ALI/ARDS的發病率更高，病死率更是高達52%[1，2]。近年，科學家已注意到miRNA在ALI/ARDS的諸多生物學進程和信號轉導途徑中起著重要作用。本文將重點介紹miRNA在免疫炎癥及ALI中所發揮的作用。

1 miRNA在免疫反應和ALI中的作用

已經發現具有調節免疫細胞發育和分化功能的是miR-181a，它在胸腺中高表達而在淋巴結和骨髓中表達水平較低[3]。與此同時，某些炎癥性肺疾?。ㄈ缦?、特發性肺纖維化）的發病也與miRNA有關。因此，我們推測miRNA可能潛在地影響ALI/ARDS的發生發展。

1.1 miRNA與免疫炎癥反應

在固有免疫中，miR-200b和miR-200c可經由靶向髓分化因子88（myeloid differentiation factor 88， MyD88）調控THP-1巨噬細胞TLR4通信和NF-κB活化的效能，從而影響宿主抗病原微生物的天然防御功能[4，5]。通過TLR3、TLR4及TLR9激動劑的激活而誘導miR-148與miR-152的表達將抑制包括TNF-α、IL-6、IL-12在內的多種炎癥介質的產生[6]。在LPS激活TLR4后，miR-210可直接靶向NF-κB1而負向調節LPS誘導的小鼠巨噬細胞促炎細胞因子的產生[7]。據此，我們推測在TLR激活后會誘導miRNA（如miR-147、miR-9、miR-148、miR-152、miR-210）的表達，借此來抑制過度炎癥反應，以利于免疫自穩和免疫調節的維持。LPS或TNF-α刺激后所引起的miR-125b表達的下調表明，miR-125b可能在針對內毒素休克的免疫應答中發揮重要作用[8]。最新研究發現，LPS刺激實驗中miR-21調控凋亡因子4（programmed cell death 4， PDCD4）表達。接著發現，在細胞被轉染以miR-21前體后，再接受LPS刺激，NF-κB活性會被抑制且IL-10的產生會增加。但當轉染的是miR-21的反義寡核苷酸時，結果則截然相反[9]。此外，一個微小RNA介導基因表達調控的新機制（即經由與RNA結合蛋白競爭）近來已被發現。這在免疫炎癥研究中的典型例子為miR-446I在T細胞受體（T cell receptor， TCR）活化觸發的巨噬細胞效應中上調IL-10表達正是通過此機制來實現的[10]。

1.2 miRNA與ALI

新近研究表明，miR-150參與了ALI炎癥過程。機體接受LPS刺激后，miR-150在肺部表達明顯下調。miR-150的靶標可能是白介1受體相關激酶2（interleukin-1 receptor associated kinase 2，IRAK2），而后者是胞內調節炎癥反應的重要信號分子[11]。Cai等[12]的研究顯示，在LPS誘導的小鼠ALI模型中多個miRNA在肺中的表達被動態地調節。其中miR-214、miR-415的表達明顯上調，miR-181a/b、miR-199a和miR-16的下調最為顯著。他們進一步的研究發現，上調miR-16表達可抑制肺部炎癥反應，而這一作用正是通過其靶向TNF-α來實現的[12]。Xie等[13]研究者又指出，在博來霉素誘導的小鼠ALI模型中miR-127表達明顯降低。從以上信息得知，LPS和博來霉素等致病因素也許能夠通過調節炎癥相關miRNA（如miR-150、miR-16、miR-127）表達來促進ALI的發生發展。這也暗示：對這些靶miRNA進行調節干預可能是防治ALI的新策略。

研究者利用TaqMan miRNA微陣列分析[14]比較了對照組與HTV處理組小鼠間365個miRNA的表達水平，發現miRNA表達變化與HTV處理周期長短一致，提示VILI對miRNA表達具有直接的抑制作用，由此而給我們提供了治療VILI的潛在新靶標。值得提出的是，VILI肺中miRNA的表達改變也能來自浸潤的炎癥細胞，因此，可能還需要更深入地研究以綜合地評價這些觀察結果。

2 miRNA可作為ALI中的分子治療靶標和生物標志物

miRNA表達改變與免疫反應、炎癥信號通路及包括ALI在內的炎癥性肺疾病的發病相關聯，因此，將miRNA作為一全新的治療靶標很有前景。雖然由miRNA引起的相關基因表達變化通常是適度的，但是其結果可能會影響到大量的后續基因的表達，繼而影響多種生物學過程，因此用miRNA作為其中的標志物便成了可能。

已有證據表明，miRNA的表達是動態的，其反映著細胞內外環境和信號的變化，因此，應用miRNA作為生物標志物來代表特定的疾病狀態或其不同發展階段中深層的病理生理進程很具潛力。此外，在多種標本（如組織、血液或其它體液）中miRNA均能被檢測到。miRNA亦相當穩定，且幾乎不受樣品處理誤差的影響，這使得miRNA在用作現實的生物標志物時更具吸引力。已有研究者將血漿中的miRNA，作為生物標志物來診斷和監測包括ALI在內的多種炎癥性肺疾病，用循環血miR-126、miR-17～92簇 （包括miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-20a、 miR-19b-1、miR-92a）、miR-130、miR-21和miR-221作為生物標志物來預測ALI/ARDS患者肺血管（尤其是毛細血管）功能及其修復再生狀況[15]。

3 展望

當前有關miRNA與ALI/ARDS關系的研究尚處于早期階段，將當前研究擴展到人肺組織、器官，直至人類個體則會給人們提供miRNA在ALI/ARDS中的作用更為直接可靠的證據。并可以斷言，miRNA將成為我們充分認識ALI發病機制及其基因調控網絡的關鍵要素。不過，在將miRNA作為新的治療靶點和生物標志物用于ALI的日常診療之前還需要我們繼續加強研究。

[參考文獻]

[1] Rubenfeld GD，Caldwell E，Peabody E，et al. Incidence and outcomes of acute lung injury[J]. N Engl J Med，2005，353（16）：1685-1693.

[2] 北京市科委重大項目MODS課題組. 1998-2003年北京地區重癥加強治療病房急性呼吸窘迫綜合征的臨床流行病學調查[J]. 中國危重病急救醫學，2007，19（4）：201-204.

[3] Li QJ，Fu KT，Chan EK，et al. MiR-181a is an intrinsic modulator of T cell sensitivity and selection[J]. Cell，2010，129：147-161.

[4] Wendlandt EB，Graff JM，Gioannini TL，et al. The role of microRNAs miR-200b and miR-200c in TLR4 signaling and NF-κB activation[J]. Innate Immun，2012，18（6）：846-855.

[5] Taganov KD，Boldin MP，Chang KJ，et al. NF-kappaB-dependent induction of microRNA miR-146，an inhibitor targeted to signaling proteins of innate immune responses[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2010， 103（33）：12481-12486.

[6] Liu X，Zhan Z，Xu L，et al. MicroRNA-148/152 impair innate response and antigen presentation of TLR-triggered dendritic cells by targeting CaMKIIalpha[J]. J Immunol，2011，185（12）：7244-7251.

[7] Qi JN，Qiao Y，Wang P，et al. microRNA-210 negatively regulates LPS-induced production of proinflammatory cytokines by targeting NF-κB1 in murine macrophages[J]. FEBS，2012，586：1201-1207.

[8] Tili E，Michaille JJ，Cimino A，et al. Modulation of miR-155 and miR-125b levels following lipopolysaccharide/TNF-alpha stimulation and their possible roles in regulating the response to endotoxin shock[J].J Immunol，2011，179（8）：5082-5089.

[9] Sheedy FJ，Palsson-McDermott E，Hennessy EJ，et al. Negative regulation of TLR4 via targeting of the proinflammatory tumor suppressor PCD4 by the microRNA miR-21[J]. Nat Immunol，2010，11（2）：141-147.

[10] Ma F，Liu X，Li D，et al. MicroRNA-466I upregulates IL-10 expression in TLR-triggered macrophages by antagonizing RNA-binding protein tristetraprolin-mediated IL-10 mRNA degradation[J]. J Immunol，2011，184（11）：6053-6059.

[11] Schmidt WM，Spiel AO，Jilma B，et al. In vivo profile of the human leukocyte microRNA response to endotoxemia[J]. Biochem Biophys Res Commun，2011，380（3）：437-441.

[12] Cai ZG，Zhang SM，Zhang Y，et al. MicroRNAs are dynamically regulated and play an important role in LPS-induced lung injury[J]. Can J Physiol Pharmacol，2012，90：37-43.

[13] Xie T，Liang JR，Liu NS，et al. MicroRNA-127 inhibits lung inflammation by targeting IgG Fc γ receptorⅠ[J]. J Immunol，2012，188：2437-2444.

[14] Vaporidi K，Iliopoulos D，Francis RC，et al. MicroRNA expression profile in a murine model of ventilator-induced lung injury[J]. Am J Respir Crit Care Med，2010，181（1）：A2031.

[15] McLean AS，Huang SJ. Cardiac biomarkers in the intensive care unit[J].Ann Intensive Care，2012，2（8）：1-11.

（收稿日期：2012-11-14）