淺析如何擴大基因序列 相關(guān)申請的保護范圍

基因序列是含有特定遺傳信息的一段核苷酸序列。對于基因序列，尤其是從人體獲得的基因序列究竟能否獲得專利保護，在國內(nèi)外理論界存在著不同的看法。對于基因序列專利持否定態(tài)度的人認(rèn)為：基因是自然界中天然存在的物質(zhì)，屬于科學(xué)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)被排除在專利法的保護范圍之外。而對基因序列專利持肯定態(tài)度的人認(rèn)為：收到專利法保護的基因序列并不是發(fā)現(xiàn)，雖然基因序列作為一種信息事先已經(jīng)存在于動植物體內(nèi)，但只是以混雜形式存在，專利法所保護的不是純粹自然狀態(tài)的基因序列，而是經(jīng)過一系列的技術(shù)手段進行提純之后的基因序列，即，當(dāng)控制某一蛋白質(zhì)合成的DNA序列通過技術(shù)手段分離出來，成為一個簡化了的版本，就不僅僅是一種發(fā)現(xiàn)。持這種觀點的主要代表人物是美國專利商標(biāo)局生物技術(shù)專利部主任約翰·多爾，他在接受記者采訪時說：“基因是復(fù)雜的有機分子，當(dāng)把基因從染色體上分離并純化后，它們就符合作為化合物申請專利的條件，這也是專利保護所及的程度。但我們不會給所有的染色體頒發(fā)專利。因為基因可以從人身上移去，可以利用機器克隆，此時，已不是天然的部分，而是實驗室的產(chǎn)物。”【1】

對我國而言，新中國第一部《專利法》制定于1985年，直到1993年專利法首次修改之前，根據(jù)1985年的《專利法》第25條，“藥品和用化學(xué)方法獲得的物質(zhì)”以及“動物和植物品種”均被排除在專利保護范圍之外，作為遺傳物質(zhì)的基因序列自然得不到專利保護。《專利法》在1993年進行了第一次修改，修改后的《專利法》第25條刪除了對“藥品和用化學(xué)方法獲得的物質(zhì)”不授予專利權(quán)的規(guī)定，這實際上為遺傳物質(zhì)授予專利權(quán)打開了通道。但是基于下面三方面的考慮，首先是難以界定基因序列究竟是發(fā)明還是發(fā)現(xiàn)；其次是對基因授予專利會面對一些倫理問題；最后就是擔(dān)心授予基因序列專利權(quán)會阻礙基因技術(shù)的發(fā)展，因此，雖然我國在1993年的《專利法》修改中已經(jīng)為生物遺傳物質(zhì)專利提供了法律上的依據(jù)，但是關(guān)于基因?qū)＠脑敿?xì)規(guī)定一直沒有出臺。國家知識產(chǎn)權(quán)局在2001年10月出臺了新的《專利審查指南》，有關(guān)基因?qū)＠膶彶楹褪跈?quán)規(guī)定在第十章“關(guān)于化學(xué)領(lǐng)域發(fā)明專利申請審查的若干規(guī)定”中的第七節(jié)“涉及生物技術(shù)的發(fā)明的特殊問題”，這是我國第一次對基因序列專利的授權(quán)范圍和審查標(biāo)準(zhǔn)作為具體而明確的規(guī)定。此版的《專利審查指南》，首次明確了基因?qū)儆诨瘜W(xué)物質(zhì)，明確了基因包括人體基因?qū)儆趯＠Ｗo的客體。時至今日，2010年2月1起實施的修訂后的《專利審查指南》在第二部分第十章第9.2.2節(jié)至第9.5.3節(jié)對于涉及基因序列的審查標(biāo)準(zhǔn)和授權(quán)范圍等做出了詳細(xì)的規(guī)定，并增加了遺傳資源來源披露的審查。可見，我國的專利審查實踐采納的是后一觀點，即，基因序列不屬于科學(xué)發(fā)現(xiàn)，是可授予專利權(quán)的。

對于可授予專利權(quán)的客體而言，專利保護范圍寬窄是專利體系中的核心議題，它直接影響到權(quán)利持有人的實際壟斷地位，涉及基因序列的發(fā)明尤其如此，基因發(fā)明通常居于生物科技產(chǎn)業(yè)鏈的上游位置，而伴隨上游專利的，是下游生物科技產(chǎn)業(yè)須支付昂貴的專利許可費。從另一角度而言，涉及基因序列的專利保護范圍的大小直接影響下游生物技術(shù)的研究進展，甚至能決定競爭企業(yè)的研究方向。

本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，采用“同源性”、“缺失、取代或添加”、“雜交”等表述方式對請求保護的序列進行限定往往能夠擴大保護范圍，然而這種限定方式往往會因存在得不到說明書支持的缺陷，而被要求修改。這種限定方式是否絕對不允許呢？申請文件怎樣撰寫，這樣的限定方式才能夠被獲準(zhǔn)，并最終授權(quán)以獲得更寬的保護范圍呢？

2010年版《專利審查指南》規(guī)定【2】：對于涉及基因、載體、重組載體、轉(zhuǎn)化體、多肽或蛋白質(zhì)、融合細(xì)胞、單克隆抗體等的發(fā)明，說明書應(yīng)當(dāng)包括下列內(nèi)容：產(chǎn)品的確認(rèn)，產(chǎn)品的制備，產(chǎn)品的用途和/或效果。

（1）產(chǎn)品的確認(rèn)

對于涉及基因、載體、重組載體、轉(zhuǎn)化體、多肽或蛋白質(zhì)、融合細(xì)胞、單克隆抗體等的發(fā)明，說明書應(yīng)明確記載其結(jié)構(gòu)，如基因的堿基序列，多肽或蛋白質(zhì)的氨基酸序列等。在無法清楚描述其結(jié)構(gòu)的情況下，應(yīng)當(dāng)描述其相應(yīng)的物理-化學(xué)參數(shù)，生物學(xué)特性和/或制備方法等。

（2）產(chǎn)品的制備

說明書中應(yīng)描述制造該產(chǎn)品的方式，除非本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)原始說明書、權(quán)利要求書和附圖的記載和現(xiàn)有技術(shù)無需該描述就可制備該產(chǎn)品。

（3）產(chǎn)品的用途和/或效果

對于涉及基因、載體、重組載體、轉(zhuǎn)化體、多肽或蛋白質(zhì)、融合細(xì)胞、單克隆抗體等的發(fā)明，應(yīng)在說明書中描述其用途和/或效果， 明確記載獲得所述效果所需的技術(shù)手段、條件等。例如，應(yīng)在說明書中提供證據(jù)證明基因具有特定的功能，對于結(jié)構(gòu)基因，應(yīng)該證明所述基因編碼的多肽或蛋白質(zhì)具有特定的功能。

正是依據(jù)此規(guī)定，采用“同源性”、“缺失、取代或添加”、“雜交”等表述方式限定出的序列往往會因產(chǎn)品的用途和/或效果未得到驗證，而基因編碼的氨基酸，作為多肽的一級結(jié)構(gòu)，是多肽空間結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，而空間結(jié)構(gòu)又直接決定其功能，氨基酸序列的微小變化可能會導(dǎo)致空間結(jié)構(gòu)的巨變，進而導(dǎo)致功能發(fā)生變化，即，“同源性”限定出的序列其效果也難以預(yù)期，因而得不到說明書的支持，不符合專利法第二十六條第四款的規(guī)定。

然而無論是《專利法》還是《專利審查指南》都并未規(guī)定，不允許采用“同源性”的方式對基因序列進行限定，也未規(guī)定這種方式必然得不到說明書的支持。《專利審查指南》在第二部分第十章還有如下規(guī)定：

9.3.1.1 基 因

（1）直接限定其堿基序列。

（2）對于結(jié)構(gòu)基因，可限定由所述基因編碼的多肽或蛋白質(zhì)的氨基酸序列。

（3）當(dāng)該基因的堿基序列或其編碼的多肽或蛋白質(zhì)的氨基酸序列記載在序列表或說明書附圖中時，可以采用直接參見序列表或附圖的方式進行描述。

【例如】

一種DNA分子，其堿基序列如SEQIDNO：1所示。

（4）對于具有某一特定功能，例如其編碼的蛋白質(zhì)具有酶A活性的基因，可采用術(shù)語“取代、缺失或添加”與功能相結(jié)合的方式進行限定。

【例如】

編碼如下蛋白質(zhì)（a） 或（b） 的基因：

（a）由Met-Tyr-… -Cys-Leu所示的氨基酸序列組成的蛋白質(zhì)，

（b）在（a） 限定的氨基酸序列中經(jīng)過取代、缺失或添加一個或幾個氨基酸且具有酶A活性的由（a） 衍生的蛋白質(zhì)。允許用上述方式表示的條件是：

Ⅰ說明書例如實施例中例舉了（b） 所述的衍生的蛋白質(zhì)；

Ⅱ說明書中記載了制備（b） 所述衍生的蛋白質(zhì)以及證明其功能的技術(shù)手段（否則認(rèn)為說明書公開不充分）。

（5）對于具有某一特定功能，例如其編碼的蛋白質(zhì)具有酶A活性的基因，可采用在嚴(yán)格條件下“雜交”，并與功能相結(jié)合的方式進行限定。

【例如】

如下（a） 或（b） 的基因：

（a）其核苷酸序列為ATGTATCGG… TGCC T所示的DNA分子，

（b）在嚴(yán)格條件下與（a） 限定的DNA序列雜交且編碼具有酶A活性的蛋白質(zhì)的DNA分子。

允許用上述方式表示的條件是：

Ⅰ說明書中詳細(xì)描述了“嚴(yán)格條件”；

Ⅱ說明書如實施例中例舉了（b） 所述DNA分子。

（6）當(dāng)無法使用前述五種方式進行描述時，通過限定所述基因的功能、理化特性、起源或來源、產(chǎn)生所述基因的方法等描述基因才可能是允許的。

可見，《專利審查指南》明確規(guī)定是可以采用上述方式進行限定的。因此，本文的第一個問題得以解答。然而怎樣的撰寫方式才能符合規(guī)定呢？要解答這個問題首先要明了，中國的專利申請采用審查制，實施審查的審查員是一個整體，他們執(zhí)行統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，他們均具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的水平。因此，申請人或代理人在撰寫申請文件時，首先應(yīng)考慮本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在閱讀完申請文件公開的內(nèi)容后能夠預(yù)見的技術(shù)效果。具體結(jié)合涉及基因序列的申請而言，“同源性”、“缺失、取代或添加”、“雜交”等表述方式在專利申請文件中廣泛出現(xiàn)，是有其學(xué)術(shù)基礎(chǔ)的。所謂同源，簡單而言是指某一共同祖先經(jīng)趨異進化而形成的不同序列。需要指出的是，同源性與相似性是兩個完全不同的概念，相似性是指序列比對過程中用來描述檢測序列和目標(biāo)序列之間相同DNA堿基或氨基酸殘基順序所占比例的高低，當(dāng)相似程度高于50%時，比較容易推測檢測序列和目標(biāo)序列之間可能是同源序列，正是由于同源性的定義，某一基因的同源序列往往具有相同或類似的功能，這也是本領(lǐng)域技術(shù)人員在某一基因序列已經(jīng)公開后，在其他物種克隆相同或類似功能基因的理論基礎(chǔ)。學(xué)術(shù)界通常認(rèn)為保守取代，或是在非核心功能域進行非保守取代，對蛋白質(zhì)的功能通常不會產(chǎn)生質(zhì)的影響。

對于生物領(lǐng)域這一實驗性較強的領(lǐng)域，翔實的背景技術(shù)介紹以及足夠的實施例是必不可少的，只有建立在足夠大樣本上的實驗數(shù)據(jù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員才能夠合理預(yù)期。以同源性為例，申請人如果期望使用“同源性”這種方式對序列進行限定，并最終獲得保護，首先可以在背景技術(shù)部分詳細(xì)介紹該基因的同源進化情況，并給出詳細(xì)的參考文獻供審查員參考，也可以依據(jù)已知的現(xiàn)有技術(shù)，制作出進化樹等更直觀的圖表，讓審查員站在本領(lǐng)域技術(shù)人員的角度初步了解該基因在不同菌株、物種等間的進化情況。其次，申請人可以對其中有代表性的同源序列的功能進行驗證，因為對每個同源序列進行驗證是不現(xiàn)實的，由于本領(lǐng)域技術(shù)人員對同源序列通常具有相同或類似的功能這一觀點是認(rèn)同的，對每條序列均進行功能驗證，也是不必要的。從過往的審查實踐來看，審查員在案件的實質(zhì)審查過程中往往并不質(zhì)疑同源序列的功能，質(zhì)疑的是申請人所稱的序列是否為同源序列。因此，讓本領(lǐng)域技術(shù)人員明了，尤其是審查員明了，請求保護的序列確為同源序列是至關(guān)重要的。此外，申請人也應(yīng)對同源序列的來源進行限定，以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能充分肯定同源序列的功能。

專利復(fù)審委員會2012年度十大案件中的案例之一：熱穩(wěn)定的葡糖淀粉酶，其專利權(quán)人是（丹麥）諾維信公司。（丹麥）諾維信公司于2006年獲得“熱穩(wěn)定的葡糖淀粉酶”的發(fā)明專利權(quán)。2011年，該公司向天津市第二中級人民法院提起訴訟，狀告山東隆大和江蘇博立兩家公司侵犯其專利權(quán)。同年，上述兩家公司請求專利復(fù)審委宣告涉案專利無效。

專利復(fù)審委經(jīng)審理作出第17956號決定，宣告單純以同源性和功能限定的淀粉酶權(quán)利要求無效，維持同時限定同源性、來源菌種和功能的權(quán)利要求有效。

該專利的權(quán)利要求6：一種具有葡糖淀粉酶活性的分離的酶，與SEQ ID NO： 7中所示全長序列之間同源的程度至少為99%，并且具有由等電聚焦測定的低于3.5的等電點。

10.根據(jù)權(quán)利要求6-9任一項的分離的酶，所述的酶來源于絲狀真菌Talaromyces屬，其中絲狀真菌是T.emersonii菌株。

11.權(quán)利要求10的酶，其中絲狀真菌是T.emersonii CBS 793.97。

13.權(quán)利要求12的DNA序列，其中所述的DNA序列來源于絲狀真菌Talaromyces屬，其中所述絲狀真菌是T.emersonii的菌株。

專利復(fù)審委員會維持了權(quán)利要求10、11、13的專利權(quán)，其理由是：從屬權(quán)利要求10進一步限定所述的酶分離自T.emersonii菌株，權(quán)利要求11限定酶分離自T.emersonii CBS 793.97，T.emersonii菌株與T.emersonii CBS 793.97屬于同一種的菌株，而本領(lǐng)域通常認(rèn)為同一種個體中，某種具體功能的活性基因在基因組層次上一般僅具有一種序列，或者其所具有的同源性極高的變體序列也會具有所述功能，但如果物種來源在進化地位上差異比較大時，很可能會有即使同源性高的序列，也不具有所述功能的情況存在，因此在說明書已經(jīng)證實了來源于T.emersonii CBS 793.97的酶具有葡糖淀粉酶活性的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)計來源于T.emersonii菌株，且與SEQ ID NO：7全長序列具有至少99%同源的多肽也具有葡糖淀粉酶的活性，因此，權(quán)利要求10和11能夠得到說明書的支持，符合 專利法第26條第4款的規(guī)定。【3】

因此，“同源性“的限定方式，并不必然得不到說明書的支持。學(xué)術(shù)觀點不能代替專利審查標(biāo)準(zhǔn)，而專利審查標(biāo)準(zhǔn)又必需以學(xué)術(shù)為基礎(chǔ)，申請人或代理人在專利申請文件的撰寫上，應(yīng)達到技術(shù)與法律的融合，以期取得更大的保護范圍。

（作者均來自專利審查協(xié)作北京中心醫(yī)藥生物部且均為第一作者）

參考文獻：

【1】《環(huán)境法學(xué)》史學(xué)瀛主編，清華大學(xué)出版社出版，2006年1月第1版第406頁。

【2】《專利審查指南》，2010年1月第1版，知識產(chǎn)權(quán)出版社，第二部分第十章第9.2.2節(jié)。

【3】專利復(fù)審委員會2012年年度重大案件：“葡糖淀粉酶”專利無效宣告請求案。