MLK3與腫瘤的關系

doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2013.21.2

摘 要 根據目前的研究，腫瘤的發生與發展是機體與環境內外因素相互作用的結果，而這一過程涉及癌基因及抑癌基因的異常表達。近年來，國內外學者對MLK3的重要作用進行了廣泛深入的研究，尤其是在腫瘤方面的研究日益加深。國內外已有文獻報道了MLK3與多種腫瘤發生與發展機制的信號傳導有關，但具體機制有待進一步研究。本文通過對近年來國內外相關文獻進行歸納總結，對MLK3與腫瘤的關系及其研究進展作一綜述。

關鍵詞 腫瘤 MLK3 JNK MAPK

Abstract According to the current study，tumor occurrence and development is the result of the interaction inside and outside the body and the environment factors，but the process involved in the abnormal expression of oncogene and tumor suppressor genes.In recent years，scholars at home and abroad to the important role of MLK3 in-depth research，especially in the tumor research deepens.Articles at home and abroad have reported MLK3 with a wide variety of tumor occurrence and development mechanism of signal transduction related，but the specific mechanism needs further research.This paper paper summarizes related literature at home and abroad in recent years，to MLK3 its relationship with tumor and its research progress were reviewed.

Key words Neoplasm；MLK3；JNK；MAPK

腫瘤是人體正常細胞在不同始動與促進因素的長期作用下，產生的增生與異常分化的新生物，并且是細胞遺傳性疾病。它是一類細胞周期疾病，是多基因、長期共同作用的結果，在細胞周期中的任何一個環節，如：相關基因、生長因子、細胞因子、激素等出現問題，都可能引起一系列反應，甚至是不可逆反應，慢慢地朝著“惡性腫瘤”方向發展。研究發現，MLK3（Mixed lineage kinase 3）在腫瘤的發生過程中有相關調節機制。

MLK3的基本概況

近幾年報道發現，MLK3與多種腫瘤發生機制的信號傳導有關，其分子量93kDa的細胞內“絲/蘇氨酸蛋白激酶”，富含脯氨酸及甘氨酸，是MLK亞家族成員之一。目前為止，MLK已有7個家族成員被發現，包括MLK1、MLK2、MLK3、MLK4和更少保守性的DLK、LZK與ZAK[1]。根據催化亞基的不同，分為3個亞家族：MLKs、DLKs和ZAKs。MLK3含有MLK亞家族典型的相似的結構：SH3結構域、亮氨酸拉鏈結構域、激酶結構域、富含脯氨酸的羧基末端和Cdc42/Ras相互作用的基元[2]。

MLK3與細胞凋亡的機制

目前研究發現，MLK3是c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號通路的上游蛋白，是應激活化激酶通路的重要組成部分[3]。MLK3能通過激活MKK3/MKK6和MKK4/MKK7分別激活P38和JNK[4～6]，調節JNK的磷酸化與活化，從而激活JNK信號通路，參與維持細胞形態、構建細胞骨架、細胞增殖與分化、細胞凋亡及細胞惡變等多種生物學反應[7]，從而使得JNK成為一個潛在分子治療靶點。目前認為，JNK是促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的成員之一[8]，MAPK信號通路是一條蛋白激酶級聯反應的信號通路。所以，胞外多種刺激均可激活MLK3，激活的MLK3通過磷酸化反應，激活下游的多種蛋白激酶MAPKKK，包括JNK、p38、ERK，繼而產生一系列的生物學效應，打破凋亡信號通路與存活信號通路間的平衡，介導細胞凋亡[9]。

目前認為，MAPK信號通路中的JNK通路促進細胞凋亡的機制主要有2點：①JNK作用于線粒體：比如Bax、Bak等可促使細胞色素C釋放并進入胞漿，使細胞色素C和caspase-9 結合，最終作用于caspase-3并使之激活，激活的caspase-3與凋亡底物結合介導細胞凋亡。②JNK通過上調促凋亡蛋白的表達：JNK使轉錄因子復合物AP-1的活性增強，從而促進p53、TNF、Bax、Fasl等促凋亡蛋白的表達。

腫瘤的凋亡與JNK信號通路的關系

Tseng HJ等發現[10]，在胃癌細胞系AGS細胞中，幽門螺桿菌鞘磷脂酶可使細胞凋亡，但加入JNK 抑制劑后，幽門螺桿菌鞘磷脂酶的促凋亡作用被抑制。由此說明，JNK通路被阻斷就可以抑制細胞凋亡。進一步說明，幽門螺桿菌鞘磷脂酶誘發JNK激酶的激活可促進胃癌AGS細胞凋亡。

Winn等研究發現，在體外非小細胞肺癌實驗中[11]，通過JNK的激活可抑制腫瘤的發生并且可以抑制癌細胞的生長。

葉勁松等研究發現[12]，肝癌組織中的c-Jun、JNK1、JNK2蛋白表達明顯低于肝癌旁組織，且與肝癌分化程度呈正相關，實驗發現抑制JNK 通路可能會促進肝癌發生與發展。

Koyuturk M等研究發現[13]，辛伐他汀可使乳腺癌細胞系中MCF-7和MDA-MB231細胞發生凋亡，實驗在預處理了辛伐他汀的MCF-7和MDA-MB231細胞中添加JNK抑制劑，結果顯示辛伐他汀腫瘤細胞的凋亡作用明顯減弱。并且發現，辛伐他汀誘導乳腺癌細胞凋亡的原因是激活了JNK信號通路，而JNK的激活是依賴ER和P53。

有文獻報道，黑色素瘤細胞通過激活JNK、p38，增強了ELK-1、AP-1和ATF-2等轉錄因子的DNA結合活性，促進細胞色素C的釋放、caspase-3與caspase-9活化，介導細胞凋亡；上述文獻報道都支持激活JNK信號通路可誘導細胞凋亡，MLK3作為JNK的上游蛋白，各種內外刺激都可能激活MLK3，進而激活JNK信號通路，從而誘導細胞凋亡[14]。也有文獻報道，JNK通路的激活反而更有利于腫瘤細胞的增殖，這可能與接收刺激的靶細胞生物學特性有關。

討 論

MLK3是JNK通路中的上游蛋白，我們推測MLK3可能在腫瘤的發生發展中有密不可分的相關性，其在癌組織中可能低表達甚至不表達，其表達缺失可能起到抑制凋亡的作用，從而促進了腫瘤細胞的存活。本文旨在探討MLK3在腫瘤中的表達機制及意義，使其可以在臨床中作為腫瘤的診斷指標之一，并起到預測腫瘤預后指標的特定作用以及治療腫瘤的可能性靶標。

參考文獻

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