原發性干燥綜合征繼發骨髓纖維化1例

李 婷,謝其冰

(1.四川省成都市溫江區人民醫院風濕免疫科 610000；2．四川大學華西醫院風濕免疫科，成都 610000)

原發性干燥綜合征(primary sj?gren syndrome，PSS)是常見的風濕免疫科疾病，可累及多個器官系統，但繼發骨髓纖維化極為罕見，目前國內尚無相關文獻報道，國外報道亦較少。PSS繼發骨髓纖維化目前定義為自身免疫性骨髓纖維化(autoimmune myelofibrosis，AIMF)，目前對該病的認識有限，易被臨床醫生忽視，特別是在血液內科易誤診為原發性骨髓纖維化。現將四川大學華西醫院收治的1例AIMF的病例報道如下。

1 臨床資料

患者，女，45歲，因“全身乏力5個月余”于2017年9月3日入住華西醫院血液內科?；颊呷朐呵?個月無明顯誘因出現進行性乏力，伴頭暈眼花，當地醫院查血常規示三系下降，為進一步診治收入血液內科。既往病史無特殊。入科查體：生命體征平穩，貧血貌，心肺無特殊，腹軟無壓痛，脾臟肋下可觸及。實驗室檢查：血紅蛋白(Hb)39 g/L，白細胞(WBC) 2.07×109/L，血小板(PLT)17×109/L，網織紅細胞絕對值0.086 2×109/L。肝腎功：乳酸脫氫酶(LDH)625 U/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、尿酸(Urea)、肌酐(Cr)在正常范圍。結合珠蛋白小于58.3%，鐵蛋白690 ng/mL。尿常規：隱血10個/μL，WBC 250個/μL，尿蛋白0.7 g/L。JAK2V617J、MPLR、CALR基因突變陰性。骨髓涂片：細胞分布稀疏，粒系占44%，紅系占26%，未見異型巨核細胞。骨髓活檢：骨髓造血細胞增生尚可，伴有骨髓纖維化(MF-2)，免疫表型示少數CD20+或CD3+、CD5+小淋巴細胞及CD138+漿細胞散在或小灶性分布，考慮為反應性。由于原發性骨髓纖維化約90%存在JAK2V617J、MPLR、CALR之一的基因突變，全科討論后考慮原發性骨髓纖維化診斷依據不足，進一步完善病毒學及感染和內分泌相關檢查均陰性，排除感染和內分泌因素導致骨髓纖維化，完善免疫學指標檢測顯示：抗核抗體(ANA)1∶1 000顆粒型核仁型，抗SSA抗體+，抗SSB抗體±，類風濕因子47.2 IU/mL，補體C3 0.257 g/L，補體C4<0.016 7 g/L，Coomb′s試驗陽性。干眼癥篩查陽性。腹部彩超：脾臟肋下約4 cm。診斷PSS，AIMF，于9月6日開始予以地塞米松15 mg/d，共8 d，復查血常規：Hb 55 g/L，WBC 4.41×109/L，PLT 10×109/L；9月12日因出現惡性高血壓及重癥感染停用激素；9月17日予以潑尼松30 mg 每天2次，共4 d，后再次因感染嚴重再次停用激素；9月22日加用西羅莫司1 mg/d免疫抑制治療；10月8日復查血常規：Hb 78 g/L，WBC 2.3×109/L，PLT 24×109/L；10月9日轉入風濕免疫科進一步診治。入科后診斷：PSS，AIMF。予以甲潑尼龍80 mg/d治療并逐漸減量，停用西羅莫司，加用嗎替麥考酚750 mg每天2次治療。10月26日復查血常規：Hb 72 g/L，WBC 5.78×109/L，PLT 65×109/L，病情好轉出院。出院后繼續口服潑尼松及嗎替麥考酚酯治療，門診隨訪，11月25日復查血常規：Hb 118 g/L，WBC 11.27×109/L，PLT 168×109/L，病情平穩。

2 討 論

自身免疫性疾病合并血液系統異常在風濕免疫科疾病中較為常見，尤以系統性紅斑狼瘡及PSS最為常見，多因血漿中存在針對不同系別的血細胞的自身抗體而導致免疫性一系或多系血細胞減少，較少合并骨髓造血功能異常情況。自1983年國外文獻首次報道系統性紅斑狼瘡繼發骨髓纖維化現象以來，陸續有個案報道系統性紅斑狼瘡[1-4]、PSS[5]、類風濕關節炎[6]、多發性肌炎、自身免疫肝病[7]、銀屑病、原發性硬化性膽管炎、橋本甲狀腺均有繼發骨髓纖維化的現象,甚至僅存在少數免疫學指標異常(如抗核抗體、類風濕因子、Coomb′s試驗)而不能明確診斷哪一類型自身免疫性疾病的情況下也可繼發骨髓纖維化的現象。1994年PAQUETTE等[8]針對上述現象首次提出AIMF概念，將其定義為在自身免疫性疾病或具備自身免疫性疾病某些特征基礎上所繼發的骨髓纖維化，由于后者定義較模糊，2003年PULLARKAT 等[9]將具有自身免疫異?；A上所繼發的骨髓纖維化定義為原發性AIMF(PAIMF)，并提出了一系列納入標準，但是該標準與個案報道存在一定的出入，所以并未得到廣泛認可。為了區分PAIMF，2014年VERGARA-LLURI等[10]提出將明確診斷某一種自身免疫疾病情況下繼發的骨髓纖維化定義為稱為繼發性AIMF(SAIMF)，至此，AIMF概念細分為上述兩種，文獻報道也多以上述定義進行描述。

原發性骨髓纖維化屬于血液系統骨髓增殖性腫瘤(MPN)的1種亞型，該病在造血干細胞水平存在克隆異常，文獻報道80%以上合并JAK2V617J、CALR或MPLR基因突變，臨床表現多表現為脾臟增大，外周血可出現幼紅幼粒細胞，治療上以雄激素、促紅細胞生成素(EPO)、沙利度胺及以異基因造血干細胞移植等為主[11]。而AIMF在控制原發疾病的基礎上多可使血象恢復，骨髓纖維化程度可逐漸減輕，文獻報道并未發現上述基因突變，且患者外周血一般不存在幼紅和幼粒細胞，本病例與文獻報道符合，但由于缺乏單中心或多中心回顧性分析，AIMF除免疫學、血液系統異常及骨髓纖維化外是否還存在其他特異性的臨床及實驗室檢查數據尚無可靠證據提示。臨床醫師如果未意識到潛在自身免疫性疾病存在，極易將該病與原發性骨髓纖維化混淆，造成患者治療時機的延誤及治療方式的錯誤。

AIMF的發病機制不明，大部分對其機制的研究均基于原發性骨髓纖維化病因的研究。原發性骨髓纖維化目前認為是上述基因突變、細胞遺傳學異常及細胞因子異常相互作用的結果[12]，由于AIMF尚未發現基因及細胞遺傳學異常情況，故目前的研究主要集中于這類患者體內細胞因子水平的測定。部分個案報道提示這類患者體內存在轉化生長因子-β(TGF-β)及P物質升高現象，外周血單核細胞、CD4+T細胞及骨髓中的淋巴細胞和巨噬細胞可能參與分泌上述炎癥因子，是否存在其他炎癥因子異常還需更加深入的研究。至于為何自身免疫性疾病患者中僅少數繼發骨髓纖維化，是否存在特殊基因異常及細胞遺傳學異常情況，尚需進一步研究。

通過對該病的診療，體會如下：(1)對于外周血三系下降的患者，當骨髓活檢提示骨髓纖維化，需警惕是否存在AIMF可能，特別是在患者具備自身免疫性疾病的某些特征時更需排除該病可能，以求獲得更好的治療時機。(2)自身免疫性疾病基礎的患者存在血液系統受累時，需鑒別是由于外周血被潛在抗體破壞過多還是由于免疫因素導致骨髓造血功能受抑所致，是否繼發骨髓纖維化為重點排查對象，完善骨髓活檢可鑒別。(3)本例患者對激素聯合嗎替麥考酚酯治療反應良好，目前外周血常規已基本完全恢復，查閱文獻，提示該病大多對激素治療反應較好，和本例患者表現一致，另外利妥昔單抗、血漿置換、脾臟切除均被報道具有一定的療效，若以后遇到類似患者對激素治療效果欠佳時可考慮上述治療方案。