更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎（淤膽型）的療效及不良反應(yīng)觀察

熊小麗，陳鵬，鄢素琪，湯建橋，謝東 （武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心，.中西醫(yī)結(jié)合科，.呼吸內(nèi)科，湖北 武漢43006）

巨細(xì)胞病毒性肝炎（淤膽型）是嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎中的一種重癥，表現(xiàn)為皮膚及鞏膜黃疸、大便色淺或色白、尿色深黃、肝臟腫大伴質(zhì)地改變。若膽汁淤積持續(xù)不緩解，可導(dǎo)致肝硬化，預(yù)后欠佳。目前更昔洛韋（ganciclovir，GCV）為國內(nèi)外治療巨細(xì)胞病毒感染的一線用藥。GCV 進(jìn)入細(xì)胞后迅速被磷酸化為單磷酸化合物，然后經(jīng)細(xì)胞激酶的作用成為三磷酸化合物，在已感染巨細(xì)胞病毒的細(xì)胞內(nèi)磷酸化較正常細(xì)胞更快，競爭性抑制DNA 多聚酶，并摻入到病毒和宿主細(xì)胞的DNA 中，從而抑制DNA 合成。近年來，陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道GCV 的不良反應(yīng)如轉(zhuǎn)氨酶升高、皮膚及鞏膜黃疸等肝膽系統(tǒng)損害，白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白下降等血液系統(tǒng)損害，頭昏、頭痛、乏力、高熱、驚厥、雙下肢麻痹、抽搐、大汗漓淋甚至更昔洛韋誘發(fā)腦病等神經(jīng)系統(tǒng)的損害，過敏反應(yīng)及致癌、致畸等［1－2］。GCV 對(duì)巨細(xì)胞病毒性肝炎的治療，其治療時(shí)間較長，一般周期可達(dá)3～6周。其治療中的不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道甚少。所報(bào)道的不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在粒細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板的減少等骨髓抑制表現(xiàn)及肝功能損害［3－5］。本課題組針對(duì)這一特殊人群進(jìn)行GCV 系統(tǒng)觀察，觀察其有效率，監(jiān)測治療過程中的不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 均為2010年1月－2011年12月在武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心中西醫(yī)結(jié)合科就診，符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為巨細(xì)胞病毒性肝炎（淤膽型）的患兒100例，其中男性患兒60例，女性患兒40例，年齡35～150d，病程＞1個(gè)月37例，病程＞2個(gè)月50例，病程＞3個(gè)月10例，病程＞4個(gè)月3例。平均體質(zhì)量（3.87±0.42）kg。治療前患兒中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1 500個(gè)／mm3、血小板計(jì)數(shù)≥100 000個(gè)／mm3、血紅蛋白≥10g·L－1。

1.2 巨細(xì)胞病毒性肝炎（淤膽型）［6］診斷標(biāo)準(zhǔn) 患兒出現(xiàn)鞏膜和全身皮膚黃染，肝臟腫大和質(zhì)地變硬，多伴有脾臟輕度腫大，大便色淺，并以直接膽紅素明顯增高為主，除sALT 增高外，還有γ－GT 明顯增高。

1.3 不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 由于目前國內(nèi)外未就此有統(tǒng)一的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)實(shí)際情況參照以下標(biāo)準(zhǔn)：血液系統(tǒng)影響：中性粒細(xì)胞＜1 000個(gè)／mm3界定為粒細(xì)胞減少癥，血小板計(jì)數(shù)＜100 000個(gè)／mm3以下界定為血小板減少癥，血紅蛋白＜9g·L－1界定為貧血。肝功能損害：治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）較治療前有升高。腎功能損害：任何1周出現(xiàn)血清尿素氮（BUN）升高。心肌受損：任何1 周出現(xiàn)（肌酸激酶同工酶）CK－MB 升高。凝血機(jī)制障礙：任何一周出現(xiàn)（肌酸激酶同工酶）APTT 延長超過10s。

1.4 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合巨細(xì)胞病毒性肝炎（淤膽型）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患兒出現(xiàn)鞏膜和全身皮膚黃染，肝臟腫大和質(zhì)地變硬，多伴有脾臟輕度腫大，大便色淺，并以直接膽紅素明顯增高為主，除sALT 增高外，還有γ－GT 明顯增高。

1.4.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有嚴(yán)重的心、腎、及血液系統(tǒng)疾病者；不能按療程用藥及資料不全影響療效判定者。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)值正常或轉(zhuǎn)陰，或好轉(zhuǎn)≥70%；好轉(zhuǎn)：實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)值好轉(zhuǎn)30%～70%；無效：實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)值好轉(zhuǎn)≤30%、或陽性值無改善，病情加重。

2 方法與結(jié)果

2.1 治療方法 治療前向患兒監(jiān)護(hù)人告知藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，征得患兒監(jiān)護(hù)人的同意并簽署知情同意書。采用GCV（商品名麗科偉，麗珠集團(tuán)湖北科益藥業(yè)有限公司）靜滴。GCV 使用方法：誘導(dǎo)期靜脈滴注5mg·kg－1，q12h，連用14d；間隔2周后行維持期治療，維持期靜脈滴注5 mg·kg－1，qd，連用14d。配藥方法：先用10mL 注射用水溶解0.5g GCV，充分搖勻后成澄清溶液后，再用5%葡萄糖稀釋成GCV 質(zhì)量濃度為1mg·mL－1，靜脈滴注時(shí)間＞1h。如果有ALT 升高者做對(duì)癥保肝處理。

2.2 觀察方法 治療期間每3天監(jiān)測血常規(guī)1次，1周監(jiān)測肝腎功能、心肌酶譜、凝血象1次，治療過程中監(jiān)測震顫、抽搐、皮疹、瘙癢、嘔吐、煩吵情況。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于500個(gè)／mm3、或血小板計(jì)數(shù)低于25 000個(gè)／mm3、血紅蛋白低于7g·L－1時(shí)停藥并作對(duì)癥處理。觀察肝功能中總膽紅素和直接膽紅素的值的變化情況。按照療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，觀察其有效率。

2.3 結(jié)果

2.3.1 有效率評(píng)估 100例中顯效80例，有效15例，無效5例，其總有效率為95%。

2.3.2 不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果 不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果見表1。

2.3.3 不良反應(yīng)分析 100例“巨細(xì)胞病毒性肝炎（淤膽型）”患兒使用GCV 治療后，總不良反應(yīng)發(fā)生率為35%（35／100）。其不良反應(yīng)發(fā)生主要集中在誘導(dǎo)期治療中，占總不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)的91.43%（32／35）。不良反應(yīng)中占前3位的是血液系統(tǒng)影響和肝功能損害、震顫，所占比例分別為14%、9%、6%。

表1 不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果統(tǒng)計(jì)（例）Tab 1 Statistical results of monitoring ADR（case）

（1）血液系統(tǒng)影響：14例血液系統(tǒng)影響患兒中，貧血3例（9%）超過粒細(xì)胞減少癥3例（3%）及血小板減少癥2例（2%）。

（2）肝功能損害：治療前90 例患兒有ALT 升高，治療后9例ALT 有不同程度較治療前升高，肝功能受損發(fā)生比例為9%（9／100）。

（3）震顫：6例患兒輸注GCV 過程中出現(xiàn)震顫，經(jīng)過減慢輸液速度后緩解。

（4）消化系統(tǒng)：監(jiān)測過程中，5例患兒有嘔吐情況，其中3例均為哭吵后嘔吐。

（5）肌受損、煩吵、皮疹：監(jiān)測過程中心肌受損、煩吵、皮疹各有1例。未發(fā)現(xiàn)BUN 升高、APTT 延長患兒。

3 討論

人巨細(xì)胞病毒（HCMV）屬于皰疹病毒群，具有潛伏－活化和種屬特異性，人類是巨細(xì)胞病毒的主要宿主，在人體可引起多個(gè)臟器、多個(gè)系統(tǒng)損傷［7－8］。小于6月齡嬰兒主要表現(xiàn)為肝功能損害、肺炎和黃疸［9］。巨細(xì)胞病毒性肝炎（淤膽型）是嬰兒期巨細(xì)胞病毒肝炎的重癥［10］。對(duì)嬰幼兒而言，巨細(xì)胞病毒感染可引起持續(xù)性膽汁淤積，甚至誘發(fā)自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致膽 道 閉 鎖［6，11－12］。故 早 期 診 斷 和 治 療，逆 轉(zhuǎn) 肝細(xì)胞纖維化的進(jìn)程和阻斷膽管炎癥，逐步恢復(fù)肝臟及膽管功能非常重要。

目前對(duì)巨細(xì)胞病毒的治療，國內(nèi)外主要常規(guī)使用GCV，GCV 抗 巨 細(xì) 胞 病 毒 的 療 效 得 到 肯 定［3］。本研究中，100 例中顯效80 例，有效15 例，無效5例，其總有效率為95%。其臨床療效得到驗(yàn)證。當(dāng)巨細(xì)胞病毒出現(xiàn)耐藥時(shí)選用膦甲酸鈉，膦甲酸鈉由于存在對(duì)骨骼及骨髓抑制明顯，目前國內(nèi)還沒有使用。同時(shí)有報(bào)道GCV 也有不可忽視的不良反應(yīng)［1］。

本研究中總不良反應(yīng)的發(fā)生率為35%，不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間主要集中在誘導(dǎo)期的治療中，占總不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)的91.43%（32／35）。明顯高于孫佃軍［4］報(bào)道的1～2周期間不良反應(yīng)發(fā)生占總的不良反應(yīng)的56.34%。可能與誘導(dǎo)期GCV 的用量（10 mg·kg－1）為維持期（5mg·kg－1）的2倍相關(guān)。同時(shí)也提示劑量與近期不良反應(yīng)呈正比。

觀察中發(fā)現(xiàn)最常見的不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)影響和肝功能損害，其發(fā)生率分別為14%和9%，與于四景等［3］報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率29.46%一致。但血液系統(tǒng)影響的不良反應(yīng)中，以血紅蛋白降低最為明顯，與孫佃軍［4］報(bào)道的白細(xì)胞和血小板下降不一致，說明更昔洛韋對(duì)血紅蛋白的影響不容忽視。當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于500 個(gè)／mm3、或血小板計(jì)數(shù)低于25 000個(gè)／mm3、血紅蛋白低于7g·L－1時(shí)停藥并作對(duì)癥處理后能恢復(fù)正常。肝功能損害發(fā)生率為9%，嚴(yán)重的ALT 可升至350U·L－1。經(jīng)過保肝藥物等對(duì)癥處理后可恢復(fù)。

筆者觀察到其中有6例患兒輸注GCV 過程中出現(xiàn)震顫的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，這一點(diǎn)在更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎的臨床觀察中目前未見報(bào)道，經(jīng)過減慢輸液速度均可緩解，提示輸液速度與震顫發(fā)生相關(guān)，此處也是本課題組在觀察GCV 對(duì)CMV性肝炎中觀察到的新的不良反應(yīng)，需要引起重視。

整個(gè)研究過程中患兒皮疹伴瘙癢、煩吵、嘔吐、腎功能受損、APTT 延長、心肌受損的情況都比較少見，沒有發(fā)生過敏性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥。

筆者觀察到GCV 治療巨細(xì)胞病毒性肝炎（淤膽型）過程中，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液系統(tǒng)影響、肝功能損害、煩吵，血液系統(tǒng)影響中以血紅蛋白降低尤為明顯，但這些不良反應(yīng)在停藥后可以恢復(fù)正常，其近期不良反應(yīng)是可以逆轉(zhuǎn)的，與王蔚華等［5］報(bào)道不良反應(yīng)可以用其他藥物緩解一致。故在用藥之前需向監(jiān)護(hù)人告知其不良反應(yīng)，并簽署知情同意書。治療過程中需要嚴(yán)格監(jiān)測不良反應(yīng)，如果發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)需要停止治療。需要指出的是，目前本組觀察僅局限在近期的不良反應(yīng)，對(duì)于GCV引起的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)如性腺損害、生長發(fā)育等未見相關(guān)報(bào)道，下一步課題組將進(jìn)行GCV 的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的研究。

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