影響氟尿嘧啶血藥濃度監測結果分析

吳文竹，黃維 （武漢市東湖醫院.功能科；.藥劑科，湖北 武漢430074）

抗癌藥物經歷了數十余年的發展歷程，目前對抗癌類藥物已經進行了很廣泛的研究，藥物治療正從姑息治療向根治治療過渡［1］。氟尿嘧啶（fluorouracil）是屬于嘧啶類拮抗劑，可干擾核酸和DNA 的合成，對消化道癌及其他實體瘤有良好的療效，在腫瘤內科治療中占有重要地位［2］。現在在臨床上一般通過體內給藥而廣泛的應用于胃腸道癌癥的治療［3］。由于多數抗癌藥物在殺滅癌細胞的同時，也會對正常組織器官，如骨髓、胃腸道等有一定的損害作用，所以臨床上會相應的限制其用量，這樣就會在一定程度上阻礙了藥物療效的發揮，故對抗癌藥物的血藥濃度進行監測分析具有一定意義［4－5］。本文對抗癌藥物氟尿嘧啶進行藥物體內濃度的監測，并初步探討影響其血藥濃度的因素。

1 資料與方法

1.1 受試者選擇 14例樣本采自住院的結腸癌患者，男7例，女7例；平均年齡（56±10）歲；平均體質量（67±8）kg。治療前均行血液透析，肝功能各項指標均正常。治療后（應用抗癌治療至少3d），于下次給藥前取靜脈血3～4mL，肝素抗凝，取谷值血測定血藥濃度。

1.2 儀器與試劑 高效液相色譜儀（美國Waters公司，Waters Breeze HPLC 在線數據分析系統）；HG517－1200A 型超聲波清洗儀（上海必能信超聲有限公司）；TGL－16臺式高速離心機（金壇高科儀器廠）；FA2004型電子分析天平（梅德勒－托利多儀器（上海）有限公司）；氟尿嘧啶標準品（購自美國Sigma公司，含量測定用級）；多潘立酮片（嗎丁啉，西安楊森制藥有限公司，批號A20122294431）；異煙肼注射液（廣州白云山明興制藥有限公司，批號120201）；乙胺丁醇（吉林省泰合源藥業有限公司，批號120311）；西咪替丁片（廣東南國藥業有限公司，批號120211）；其余試劑均為分析純。

1.3 方法及色譜條件 采用HPLC 法［6］。YWG C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5μm）；流動相：甲醇－水（88∶12）；流速：1.0mL·min－1；柱溫：70 ℃；檢測波長：265nm；進樣量：20μL。

1.4 標準曲線的繪制 取氟尿嘧啶標準品配制成1mg·mL－1的儲備液，于空白血漿中分別加入標準儲備液，制成質量濃度為500，400，300，200，100，50 μg·mL－1的系列血漿標準液，加入10%高氯酸200 μL，振蕩1min，離心5min（10 000r·min－1），取上清液過濾后進樣20μL，測定。以氟尿嘧啶峰面積（A）對質量濃度（C）進行線性回歸，得回歸方程：A＝0.173 0＋0.052 4 C，r＝0.999 5。結果表明，氟尿嘧啶在50～500μg·mL－1范圍內線性關系良好［2］。

1.5 樣品的測定 抽取受試者血樣2 mL，加入10%高氯酸200μL，振蕩1min，離心5min（10 000 r·min－1），取上清液過濾后進樣20μL，測定，即得［7］。

2 結果

2.1 合并用藥對氟尿嘧啶血藥濃度的影響 本組患者12例，因出現并發癥或臨床需要而同時加用其他藥物，按常規劑量給藥，于合并用藥后3d左右開始取樣，測定。結果見表1。

表1 合并用藥對氟尿嘧啶血藥濃度的影響Tab 1 Effect on blood concentration of fluorouracil with combined medication

2.2 肝功能對氟尿嘧啶血藥濃度的影響 本組患者10 例，治療前檢查肝功能均正常（ALT≤0.55 ukat，總膽紅素≤16.9μmol·L－1），治療后檢查肝功能出現異常，總膽紅素平均（34.1±12.3）μmol·L－1，ALT 平均（1.20±0.3）ukat，此時取樣檢測氟尿嘧啶血藥濃度，結果比肝功能正常時期明顯升高（P＜0.05）。結果見表2。

表2 肝功能對氟尿嘧啶血藥濃度的影響Tab 2 Effect of liver function on the blood concentration of fluorouracil

2.3 凝血對氟尿嘧啶血藥濃度的影響 取樣時，因各種原因造成樣本中出現凝血塊，此時氟尿嘧啶血藥濃度與次日重新取樣未凝血時的血藥濃度比較，結果有顯著性差異（P＜0.05）。結果見表3。

表3 凝血對氟尿嘧啶血藥濃度的影響Tab 3 Effect of blood coagulation on the blood concentration of fluorouracil

2.4 不正確服藥方法對氟尿嘧啶血藥濃度的影響治療中有1例男性患者，其他器官均正常，也未合并用藥，于當晚正常服藥時間內未立即服藥，而是在3 h后才服用，次日晨取樣測其氟尿嘧啶血藥濃度為95.8μg·mL－1，較平常結果偏低。正確服藥后于第3天晨取樣測其血藥濃度為184.2μg·mL－1，恢復正常。

3 討論

多潘立酮、異煙肼和乙胺丁醇、西咪替丁與氟尿嘧啶合并用藥時，均對體內氟尿嘧啶的血藥濃度有一定的影響。異煙肼和乙胺丁醇作用于P450酶系的微粒體酶誘導劑，可影響氟尿嘧啶在肝內的代謝，從而導致氟尿嘧啶血藥濃度顯著偏低，同時毒副作用大大增加，所以對接受氟尿嘧啶治療的患者，應用異煙肼和乙胺丁醇應特別注意。多潘立酮為外周性多巴胺受體拮抗劑，可促進上胃腸道的蠕動和張力恢復正常，可抑制細胞色素P450的活性，改變表面分布容積，改變蛋白質結合率，競爭排泄途徑，從而阻斷氟尿嘧啶在肝臟內的代謝，使氟尿嘧啶血藥濃度升高。西咪替丁為肝藥酶抑制劑與氟尿嘧啶合用，可使其血藥濃度升高，相對口服生物利用度提高，從而使氟尿嘧啶血藥濃度升高，但也會導致肝毒性的增加，所以用藥時應謹慎。

氟尿嘧啶主要在肝內代謝，大部分代謝產物經膽道排除，肝功能的好壞與氟尿嘧啶代謝及排瀉密切相關。肝功能異常導致該藥的代謝及排瀉減慢，造成氟尿嘧啶在體內蓄積，從而氟尿嘧啶血藥濃度顯著升高。

氟尿嘧啶廣泛分布于所有血液組分，因全血是監測該藥濃度最理想的樣本，因此當全血樣本中出現凝血塊時可導致氟尿嘧啶的血藥濃度明顯降低；同時不正確的服藥方法也會影響氟尿嘧啶的療效，導致血藥濃度偏低。

采用HPLC法測定氟尿嘧啶的血藥濃度，準確性高，變異小，專一性強。但也存在樣本預處理費時，測定周期較長的問題。其中影響氟尿嘧啶血藥濃度的因素有多方面。在進行該藥物濃度監測時，對每個結果應全面分析，以指導臨床合理用藥。

［1］ 鐘碧柳，李惠香，刁京彤.氟尿嘧啶在大腸癌化療中的應用及其護理［J］.醫藥產業資訊，2006，3（15）：21－22.

［2］ 閔長國，江小云，劉賓華，等.氟尿嘧啶緩釋劑在進展期直腸癌術中應用的臨床觀察［J］.實用癌癥雜志，2010，26（3）：312－316.

［3］ 顧建春，鄭磊貞，陳強.口服氟尿嘧啶類藥物治療大腸癌進展［J］.國際腫瘤學雜志，2006，33（4）：297－299.

［4］ 汪冰，顏登國.大腸癌細胞對5－氟尿嘧啶和奧沙利鉑的敏感性［J］.貴陽醫學院學報，2012，37（1）：48－51.

［5］ 馬韜，朱正綱，葉正寶，等.氟尿嘧啶對胃腸道腫瘤細胞DPD和TP表達的影響［J］.中國癌癥雜志，2006，16（2）：97－101.

［6］ 趙明.氟尿嘧啶化放療的現狀與未來［J］.藥品評價，2006，3（4）：252－263.

［7］ 劉齊貴，張文滔，鄺麗新，等.氟尿嘧啶膀胱灌注對復發性膀胱腫瘤的治療作用［J］.西南國防醫藥，2011，39（6）：587.