我院中藥注射劑不良反應分析及合理使用方法探討

李艷娜 董 杰 陳頗靜

北京市大興區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，北京 102600

中藥注射劑是在中藥制劑的基礎上結(jié)合現(xiàn)代制劑技術發(fā)展起來的新劑型。 近年來，中藥注射劑的療效得到了越來越多的醫(yī)療實踐的認可，隨著中藥注射劑應用的日趨廣泛，其不良反應（adverse drug reactions，ADR）也逐漸顯現(xiàn)出來。 本文通過分析北京市大興區(qū)人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）中藥注射劑ADR 的報告，對由中藥針劑引起的ADR進行總結(jié)，為進一步安全合理使用中藥注射劑提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

我院2009 年1 月1 日～2011 年12 月31 日上報的385例不良反應報告中180 例涉及中藥注射劑ADR 的報告。

1.2 方法

采取回顧性分析方法，分別按患者年齡、性別、涉及藥品及ADR 臨床癥狀、器官和臨床表現(xiàn)等方面進行匯總、統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生率及患者性別、年齡分布

我院2009 年1 月～2011 年12 月上報的385 例不良反應報告中有180 例涉及中藥注射劑ADR 報告， 發(fā)生率為46.8%，與文獻[1]報道的中藥針劑在輸液過程中ADR 發(fā)生率為48.68%相近； 對180 例ADR 報告中患者性別和年齡進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)男性占110 例，女性占70 例，男女比例為1.57∶1，男性多于女性；年齡分布為4～88 歲，其中40～60 歲年齡段所占比例為30.61%，60 歲以上年齡段占46.54%，可見中老年患者的ADR 發(fā)生率較高[2]。

2.2 藥物過敏史

180 例ADR 病例報告中無過敏史者132 例 （73.3%），有藥物過敏史者17 例（9.44%），藥物過敏史不詳者31 例（17.26%）。

2.3 ADR 發(fā)生時間

不良反應發(fā)生最快的在靜脈穿刺成功后2 min 之內(nèi)，最慢的為用藥7 d 后，ADR 在30 min 內(nèi)發(fā)生的有150 例，占83.3% 。

2.4 ADR 涉及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

中藥注射劑引發(fā)的ADR 臨床表現(xiàn)，累及消化、循環(huán)、血液等人體多個系統(tǒng)及器官，但以全身性過敏反應最為常見，ADR 涉及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表1。

2.5 ADR 涉及藥品種類與排名前5 位的藥品

180 例中藥注射劑ADR 報告共涉及中藥注射劑10種，10 個廠家， 其中排名前五位的藥品信息及主要不良反應的臨床表現(xiàn)見表2。

3 討論

當前中藥針劑的生產(chǎn)，還不能做到提取有效的單一成分，藥液中未完全除盡的鞣質(zhì)、動植物蛋白等成分極易引起過敏反應[3]，因成分復雜，極易誘發(fā)中藥針劑的ADR，引起中藥針劑ADR 的原因復雜，分析如下：

表1 ADR 涉及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

表2 ADR 排名前5 位的藥品

3.1 ADR 與性別年齡的關系

不同年齡、性別對藥物的吸收、分布、代謝、排泄有所區(qū)別，發(fā)生ADR 的比例也不同，180 例ADR 報告中患者性別和年齡進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)男女比例為1.57∶1，男性略多于女性。

統(tǒng)計結(jié)果顯示，60 歲以上患者ADR 發(fā)生率占46.54%，通過分析我院中藥注射劑ADR 報告發(fā)現(xiàn)， 中老年人群為ADR 的高發(fā)人群。 有文獻報道[4]，60 歲以上的老年人為中藥注射劑ADR 的高發(fā)人群， 這主要與老年人生理和臟器功能衰退、藥物排泄速度減慢易造成藥物蓄積，免疫力和體制均較年輕人有所差異，故老年患者在中藥注射劑使用過程中更易造成安全隱患，所以在老年患者使用中藥注射劑時要密切關注其ADR 的發(fā)生。

3.2 ADR 與患者體質(zhì)的關系

180 例ADR 報告中， 有藥物過敏史者約占9.44%，藥物過敏史不詳者占17.26%。 不同體質(zhì)的患者由于遺傳因素、體內(nèi)代謝酶、免疫系統(tǒng)等方面存在個體差異，導致對藥物的敏感性也存在差異，因此，相同藥物在相同劑量時，多數(shù)患者能夠耐受，少數(shù)患者則可能出現(xiàn)ADR，過敏體質(zhì)的患者ADR 的發(fā)生率往往高于正常人[5]。

3.3 ADR 發(fā)生時間及預后

180 例ADR 報告中，ADR 在30 min 內(nèi)發(fā)生的占83.3%，可見，中藥注射劑ADR 以速發(fā)型為主。 注射劑一般以靜脈注射為主，吸收較口服制劑快，故出現(xiàn)ADR 也快。 中藥注射劑ADR 的預后一般較好，只要早發(fā)現(xiàn)，積極治療，絕大多數(shù)可以治愈。

3.4 ADR 與藥品的關系

3.4.1 中藥原料和中藥注射劑質(zhì)量 對中藥原料的炮制、加工、質(zhì)量標準等目前我國還沒有統(tǒng)一的標準及方法，因生產(chǎn)的環(huán)境、產(chǎn)地、采摘的時間、存放時間長短不同而造成中藥材的質(zhì)量存在差異，從而影響到中藥注射劑的質(zhì)量。 各批次原料藥材質(zhì)量的差異，導致中藥注射液各批次間存在差異，ADR 的發(fā)生情況也不完全相同[6]。 與西藥一樣，中藥注射液的ADR，往往和某一批次相關， 顯示中藥注射液的生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定，質(zhì)量標準不嚴、穩(wěn)定性差等因素是導致中藥注射液ADR 的重要原因[2]。 同時，中藥注射液來源于中藥原料藥材的提取物，受提取水平、方法等因素的影響，其成分比較復雜，雜質(zhì)較多，有些中藥注射劑中含有蛋白、淀粉、鞣質(zhì)、色素、樹脂、揮發(fā)油等致敏成分，易導致機體產(chǎn)生過敏反應[7-8]；與傳統(tǒng)方劑的組方原則不同，中藥方劑雖應用不便，但安全性相對較大，在ADR 報道中，湯劑報道很少，就說明這個問題。

3.4.2 使用過程中的因素 在中藥注射劑使用過程中存在諸多問題。 首先，中西藥的聯(lián)合使用在臨床上已經(jīng)越來越廣泛，中西藥聯(lián)合使用不當，造成毒副反應增加，藥效降低，甚至可能危及生命。 中西藥聯(lián)合使用需要慎重，因中藥注射劑中的某些成分容易因酸堿度變化而影響溶解度，有時因溶解度下降出現(xiàn)沉淀的現(xiàn)象。 其次，中藥注射劑滴注速度過快也是引起中藥注射劑ADR 的原因之一。 輸液過程中滴注速度過快極易造成局部藥物濃度過高，不溶性顆粒聚積、堵塞毛細血管，易導致頭痛、頭暈刺激性皮炎等副反應；滴注速度過快可致使細菌內(nèi)毒素檢查合格的藥品在單位時間內(nèi)注入人體的內(nèi)毒素量可能超過閾值，對敏感患者可能造成輸液反應[9]。 此外，多種藥物聯(lián)用使ADR 發(fā)生率大大增加，因此聯(lián)用藥物間相互作用也是引起中藥注射劑ADR 的原因之一。 中藥注射劑往往成分復雜，且溶液酸堿度各不相同，多種藥物聯(lián)用使某些成分受酸堿度改變導致溶解度發(fā)生變化，從而析出沉淀，影響中藥注射劑的療效，并極大增加中藥注射劑ADR 的發(fā)生概率。 給藥途徑不當也可誘發(fā)中藥注射劑ADR 的發(fā)生， 如注射用舒血寧針說明書中規(guī)定用5%葡萄糖注射液稀釋250 mL 或500 mL后使用，而在實際給藥時個別醫(yī)務人員，不注意說明書的規(guī)定，擅自改用其他給藥方法，如采用微泵靜推的方法，從而造成嚴重后果。

4 中藥注射劑合理使用方法

4.1 詢問患者過敏史

醫(yī)生在給患者用藥前應仔細詢問患者的過敏史，對有藥物過敏史的患者應倍加謹慎，同時囑咐患者及護理人員在用藥過程要密切觀察，避免ADR 發(fā)生，一旦發(fā)生及時采取措施。

4.2 嚴格掌握適應證

據(jù)有關統(tǒng)計， 在綜合性醫(yī)院， 中藥注射劑由西醫(yī)生處方使用的占到95%[10]，因此中藥注射劑絕大部分由不太懂中醫(yī)藥的西醫(yī)大夫開具使用。 中醫(yī)講究的是辨證施治，如雙黃連藥性寒涼，西醫(yī)大夫?qū)Πl(fā)熱咳嗽的患者均給予雙黃連注射液治療，但對于受涼后發(fā)熱咳嗽的患者用雙黃連靜脈滴注，應屬于錯用。 中藥注射劑應屬于中藥范疇，但中藥注射劑絕大部分為西醫(yī)所用，故很難做到辨證施治，因而造成中藥注射液在臨床上的濫用， 直接導致其ADR 的增加。

4.3 按說明書使用

使用中藥注射劑首先應符合適應證，同時嚴格按說明書規(guī)定的溶媒、給藥途徑來使用。 任何超說明書規(guī)定用藥都有可能增加ADR 的發(fā)生概率。因為中藥注射劑在上市前的臨床實驗研究過程中并未將兒童和老年人這些特殊人群納入其中，上述人群使用時應更加慎重。

4.4 避免聯(lián)合用藥

中藥制劑有效成分的含量及性質(zhì)較為復雜，與其他藥物配伍容易發(fā)生各種物理或化學變化，因此在靜脈輸注時避免與其他藥物同時使用，避免ADR 發(fā)生，必須聯(lián)合用藥時，可采取分瓶滴注方法。

4.5 加強用藥監(jiān)護并作好救治準備

中藥注射劑引起的較為嚴重的ADR 大多發(fā)生在用藥初期， 因此加強監(jiān)護用藥初期患者的體征變化， 若出現(xiàn)ADR 立即停藥并采取相應措施， 避免造成患者的嚴重傷害。 根據(jù)統(tǒng)計，ADR 在30 min 內(nèi)發(fā)生的占83.3%， 在使用中藥注射劑特別是注射的前30 min 內(nèi)， 醫(yī)護人員應提高警惕，同時控制好滴速，前30 min 內(nèi)最好為15～20 滴/min，30 min 后調(diào)整為40 滴/min，若患者無特殊反應和禁忌后，可恢復至正常滴速60 滴/min 左右， 并告知患者不可自行調(diào)節(jié)滴速。 換藥時需先鹽水沖管，以免藥物間發(fā)生ADR[11]。應用中藥注射劑之前，須做好救治準備，以便發(fā)生ADR 時及時救治。

4.6 進一步完善相關管理措施

為加強中藥注射劑的合理使用，2008 年12 月24 日原衛(wèi)生部、原國家食品藥品監(jiān)督管理局和原國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合下發(fā)了《關于進一步加強中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》，根據(jù)此文件內(nèi)容，結(jié)合醫(yī)院實際情況我院出臺了《中藥注射劑合理使用相關規(guī)定》。 規(guī)定中明確指出中藥注射劑必需單獨使用（有中醫(yī)科會診除外），同時在中藥注射劑的辨證施治、用法用量、使用療程、ADR 處理等方面給予了嚴格規(guī)定。

2009 年我院下發(fā)了“中藥注射劑臨床應用原則及管理制度”， 規(guī)定在臨床應用中嚴格按藥品說書明推薦劑量使用，并注意使用說明書推薦的稀釋劑和溶媒，即配即用；注意控制滴速，以減少ADR 發(fā)生。 臨床上的不合理用藥，如聯(lián)合用藥、超適應證、超劑量使用等情況得以杜絕。

通過對180 例中藥注射劑誘發(fā)的ADR 統(tǒng)計分析表明，該類藥物誘發(fā)的ADR 幾乎涉及全身各個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多種多樣，程度輕重不一，隨著其應用日益普遍，對其誘發(fā)的ADR 應引起廣泛重視。 雖然目前中藥注射劑ADR 逐漸增多，但通過監(jiān)管部門的嚴格管理，通過研制部門的深入探索，通過生產(chǎn)企業(yè)的嚴格控制、醫(yī)護人員的合理使用，中藥注射劑一定能夠充分發(fā)揮自身的作用。

總之，“能口服不肌注，能肌注不輸液”是使用中藥注射劑的重要原則。 只有這樣，才能減少或避免發(fā)生中藥注射劑的ADR，確保中藥注射劑安全、有效、經(jīng)濟，保障患者的用藥安全[12]。

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