左乙拉西坦用于兒童癲癇的臨床效果觀察

王 鋒 于 靜

新疆維吾爾自治區人民醫院，新疆烏魯木齊 830001

兒童癲癇在我國的發病率為151/10 萬， 是常見的一種兒科神經系統疾病[1]。 兒童大腦的發育尚不成熟，神經細胞一旦受損，則可能留下后遺癥，造成智力損害。抗癲癇藥物的選用和治療安全性對患者十分重要。左乙拉西坦在治療兒童全身性癲癇方面取得了較好的臨床效果， 本文對新疆維吾爾自治區人民醫院2011 年1～12 月收治的86 例兒童癲癇治療體會報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將86 例兒童癲癇患者按照隨機平行設計研究的方法分為觀察組（43 例）和對照組（43 例）。 兒童癲癇的診斷標準均符合國際抗癲癇聯盟（ILAE）1989 年制定的癲癇和癲癇綜合征的分類的診斷標準[2]。 納入標準為： 經動態腦電圖監測以及頭顱CT、MRI 檢查，診斷為小兒癲癇，癲癇發作次數在1 個月2 次以上。 排除標準為： ①曾使用過其他抗癲癇藥物治療的患兒。②有其他臟器嚴重疾病的患兒。 ③頭顱CT 檢查或MRI 檢查顯示有器質性病變。④有確診的精神或心理疾病的患兒。觀察組男23 例，女20 例；年齡4～11 歲，平均（8.2±2.1）歲；癲癇發作頻率2 次/個月～80 次/d；每次發作時間為2 s～20 min，平均（2.5±2.9）min；發病類型：單純部分性發作12 例，復雜局限性發作11 例，強直性發作7 例，全面強直痙攣性發作8 例，Lenhox-Gastant 綜合征5 例。 對照組男25 例，女18 例；年齡5～12 歲，平均（8.5±3.0）歲；癲癇發作頻率4 次/個月～90 次/d；每次發作時間為4 s～18 min，平均（2.3±2.1）min；發病類型： 單純部分性發作15 例， 復雜局限性發作10 例，強直性發作6 例，全面強直痙攣性發作10 例，Lenhox-Gastant 綜合征3 例。 兩組患兒的年齡、性別、癲癇發作頻率、每次發作時間、發病類型比較差異均無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患兒在治療前均由其家長簽署知情同意書。觀察組使用左乙拉西坦（商品名：開浦蘭，每片250 mg，生產廠家比利時UCB 公司，生產批號0000052149）口服治療，起始劑量為10 mg/kg，2 次/d，此后2 周再增加5～10 mg/kg，最高劑量為30～40 mg/（kg·d），共治療12 周，根據患兒個體情況調節劑量。 對照組使用丙戊酸（商品名：德巴金，生產廠家：賽諾菲-溫莎（英國）制藥有限公司，生產批號0503117）口服治療，起始劑量為10～40 mg/kg，2 次/d，此后每周增加5～10 mg/kg，共治療12 周。

1.3 療效判定標準

治療前后檢查患兒的血尿常規及肝功能， 經過門診復診以及電話隨訪的方式， 對臨床療效進行判定，其標準為：①控制：癲癇發作完全得到控制，發作消失，隨訪觀察6 個月未出現癲癇發作。②顯效：癲癇發作次數減少50%以上，在發作時的癥狀明顯減輕。③無效：發作次數減少50%以下，甚至加重，每次發作的時間延長。總有效率=（控制例數+顯效例數）/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0 統計軟件進行分析， 正態分布的計量資料以均數±標準差（s）表示，非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）表示，兩組均數比較采用獨立樣本t 檢驗，計數資料采用率表示，采用成組設計秩和檢驗對兩組治療效果及癲癇發作頻率進行比較，采用χ2檢驗對總有效率、腦電圖異常率、不良反應發生率進行比較。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組患兒均未失訪， 觀察組的癲癇控制人數為30 例，顯效為8 例，觀察組和對照組患者的臨床治療差異有統計學意義（Z = -4.00，P ＜0.001），總有效率差異均有統計學意義（χ2=10.03，P = 0.002），觀察組患兒的癲癇控制情況顯著較好，具體數據見表1。

表1 兩組臨床療效比較（例）

2.2 兩組癲癇發作頻率及腦電圖檢查結果比較

治療后6 個月，對兩組患兒的癲癇發作頻率及腦電圖檢查結果進行隨訪檢查，結果顯示觀察組的癲癇發作頻率為（2.3±1.0）次/個月，腦電圖異常率為20.9%，觀察組和對照組患者的癲癇發作頻率差異有統計學意義，觀察組患兒的癲癇發作頻率顯著較低。兩組患兒的腦電圖異常率差異無統計學意義（P ＞0.05），具體數據見表2。

表2 兩組癲癇發作頻率及腦電圖檢查結果比較

2.3 不良反應

觀察組治療后發生不良反應15 例（34.88%），主要表現為嗜睡4 例，胃腸道不適3 例，頭暈1 例，情緒異常7 例，在治療后即可發生，在1～4 周內經減藥或停藥后自行消失，未影響治療，患兒肝腎功能未有明顯異常。 對照組有9 例（20.93%）患兒出現不良反應，其中胃腸道不適（惡心、嘔吐）5 例，3 例患兒因食欲不振出現消瘦，1 例患兒有嗜睡癥狀。 兩組患兒的不良反應發生率差異無統計學意義（P ＞0.05）。 經密切觀察并調整劑量后，兩組患兒均完成整個治療過程。

3 討論

兒童癲癇是一種慢性腦功能障礙，其發病機制是大腦神經元放電異常，使大腦功能出現暫時障礙[3]。丙戊酸是治療兒童癲癇的常規廣譜用藥，對各類癲癇發作類型都有一定的效果。但由于丙戊酸進入體內后血藥濃度不穩定，治療窗狹窄，個體差異較大，臨床療效尚不令人滿意， 約有20%的患兒無法得到完全控制。左乙拉西坦是比利時UCB 公司生產的一種抗癲癇藥物，屬于吡拉西坦衍生物，1999 年美國FDA 批準其用于成人癲癇的治療， 在2005 年批注其用于兒童癲癇發作的治療，2007 年在我國上市。 左乙拉西坦的作用機制與其新型的化學結構有關，主要表現在：①突觸囊泡蛋白 （SV 蛋白） 是調節囊泡功能的細胞膜蛋白質，SV2A 是其中的一種類型，左乙拉西坦與突觸囊泡蛋白SV2A 親和性高，可通過與之結合而抑制兒童癲癇發病時的海馬突發性放電。 有研究發現，當小鼠的SV2A 基因被敲除時，可誘發嚴重癲癇[4]。 ②γ-氨基丁酸（GABA）是中樞神經系統中發揮抑制性作用的一種重要神經遞質，左乙拉西坦可使GABA 受體在海馬區域表達，減少GABA 受體在其他區域的表達，從而增強了對神經回路的抑制作用[5]。 不同年齡段的兒童對左乙拉西坦的敏感性有所不同， 有研究總結認為，左乙拉西坦可以用于12 歲以下的兒童， 也有研究認為左乙拉西坦應用于2 歲以下的癲癇兒童是安全有效的[6-7]。 本組患者年齡限制為4～12 歲的兒童癲癇確診患兒，避免對新生兒及年齡較小的兒童用藥，以符合SFDA 關于左乙拉西坦適用人群范圍的標準， 本研究建議對于年齡小于4 歲的患兒，應謹慎適用，并取得患兒家長的知情同意方可進行治療。

兒童癲癇的治療效果較難判定，這是因為癲癇為慢性腦功能疾病，復發頻率沒有規律，在較短時間內無法做出療效評價[8]。但在較長時間內（如半年或1年）患兒的癲癇發作癥狀是否得到控制，仍是臨床治療癲癇最關心的問題。 觀察組使用左乙拉西坦進行治療，此藥經口服后迅速吸收，在腦中海馬區的藥物濃度較高，對部分發作性兒童癲癇，以及全身性兒童癲癇有明顯的效果，但對于Lennox-Gastaut 綜合征的療效尚缺乏文獻報道， 觀察組患者中共有5 例Lenhox-Gastant 綜合征患兒，研究結果顯示，觀察組的癲癇控制人數為30 例，顯效為8 例，觀察組患兒的癲癇控制情況顯著優于丙戊酸，說明左乙拉西坦對各種類型的兒童癲癇均可有較好的臨床療效。 治療后隨訪結果顯示，觀察組的癲癇發作頻率為（1.3±1.0）次/個月，顯著低于對照組，并且腦電圖異常率為20.9%，隨著左乙拉西坦治療時間的延長也有減少的趨勢，與癲癇發作頻率呈負相關關系。

由于左乙拉西坦的口服生物利用度極高，不依賴于肝臟的色素P450 酶系代謝，主要經腎臟排泄，對兒童的損傷較小[9]。藥代動力學研究結果也顯示，在多次給藥時左乙拉西坦不會出現明顯的蓄積作用，在兒童中代謝速度較快，半衰期較短，因此是一種較為安全的藥物[10]。 本研究觀察組患兒發生不良反應15 例，其中情緒異常的人數較多，表現為用藥后愛哭鬧，同時伴有精神萎靡不振、嗜睡等癥狀。 上述不良反應經調整劑量后消失，說明這與左乙拉西坦的劑量有一定關系。患兒對不良反應均可耐受，未影響治療，且肝腎功能未受到明顯異常，兩組患兒的不良反應發生率差異無統計學意義（P ＞0.05）。其他類似研究也報道，采用左乙拉西坦治療對患兒的認知功能和學習能力不會造成明顯的損害， 說明左乙拉西坦是安全可靠的[11]。本研究建議為減少藥物副作用的發生，應密切觀察患兒用藥后的不良反應，使用個體化用藥。

綜上所述，左乙拉西坦用于兒童癲癇的治療效果確切，不良反應較輕，是一種值得推薦的兒童安全抗癲癇藥物。

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