激活LXR降低腦Aβ與膽固醇及相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)系

石 蕓， 姚 敏， 侯連國， 李 靜， 楊 原， 姜玲玲

(1．河北醫(yī)科大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究室， 石家莊 050017；2．河北省人民醫(yī)院， 石家莊 050017)

β-淀粉樣蛋白(beta-amyloid peptide，Aβ)生成增多和在腦內(nèi)的沉積是阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。因此，探究Aβ生成的影響因素，對防治AD有著十分重要的意義。

研究表明，Aβ的產(chǎn)生和沉積與腦膽固醇的代謝有密切的關(guān)系。由于血腦屏障的存在，腦細(xì)胞內(nèi)膽固醇的水平只與其原位合成量和轉(zhuǎn)出量有關(guān)[1]。羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA redactase，HMG-CoAR)是膽固醇合成的限速酶，其活性決定了腦膽固醇的合成量。用他汀類藥物特異性地抑制HMG-CoAR的活性，降低膽固醇的合成，可明顯降低神經(jīng)細(xì)胞的Aβ水平[2]。肝X受體(liver X receptor，LXR)是一種核受體，與其相應(yīng)的配體結(jié)合活化后，可上調(diào)靶基因ATP盒轉(zhuǎn)運體A1(ATP binding cassette transporter A1,ABCA1)的表達(dá)，增加細(xì)胞內(nèi)膽固醇向細(xì)胞外載脂蛋白的轉(zhuǎn)移，降低胞內(nèi)膽固醇水平[3]。用LXR的激活配體處理轉(zhuǎn)基因的AD模型小鼠和小鼠海馬細(xì)胞后，ABCA1被明顯誘導(dǎo)表達(dá)，腦膽固醇降低，有效地降低了Aβ的水平[4， 5]。已知，正常鼠與轉(zhuǎn)基因鼠有著不同的基因背景，LXR的激活配體對正常鼠是否有同樣的效果？另外，腦中膽固醇是經(jīng)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)膽固醇-24S-羥化酶(cholesterol-24S-hydroxylase，CYP46)轉(zhuǎn)化為24S-羥基膽固醇后通過血腦屏障出腦的[6， 7]。而細(xì)胞膽固醇通過胞內(nèi)的ABCA1、ABCG1轉(zhuǎn)出細(xì)胞外，呈遞給apoE等載脂蛋白后[8]，只在腦內(nèi)轉(zhuǎn)移[9， 10]。因此，上述LXR被激活上調(diào)ABCA1時，腦總膽固醇的降低是否與CYP46的轉(zhuǎn)錄上調(diào)有關(guān)？未見報道。

為此，本實驗以C57BL/6J小鼠為實驗對象，用人工合成配體TO901317激活LXR，觀察腦Aβ和膽固醇水平以及CYP46 mRNA表達(dá)的變化，探討LXR激活對腦膽固醇和Aβ水平的影響，為尋找預(yù)防AD的藥物提供實驗依據(jù)。……