江漢平原地區初治鼻咽癌患者調強適形放療的療效及預后因素分析

杜 偉 楊繼元 徐云華 雷 勇 黃 敏 柯慶華 羅 斐 李晶晶 羅海峰

鼻咽癌是頭頸部常見的惡性腫瘤之一，在我國尤其在南方發病率較高，占頭頸部腫瘤的78.1%。根治性放射治療是鼻咽癌最有效的治療手段，早期病變局部控制率可達到70%～90%，T3～T4期者為50%，5年總生存率在40%～70%[1]。鼻咽癌行放療時，因鼻咽部解剖復雜，周圍正常組織或危重器官不可避免的受到照射，隨著計算機技術的提高，調強適形放療(IMRT)技術得到了較好的發展，從而提高腫瘤靶區的照射劑量同時能根據需要調節其劑量要求，盡量保護正常組織或危及器官。本文旨在分析應用調強適形放療技術治療江漢平原地區鼻咽癌患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2008年8月～2011年3月我科收治85例鼻咽癌患者，均為江漢平原地區人群，均經鼻咽部活檢確診，男性63例，女性22例；≤60歲75例，>60歲10例；病理類型按WHO分為Ⅰ型10例，Ⅱ型71例，Ⅲ型4例；按鼻咽癌2008年分期標準：T1期 8例，T2期29例，T3期28例，T4期20例；N0期11例,N1期12例,N2期51例,N3期11 例；M0期84例，M1期1例;Ⅰ期2例,Ⅱ期8例,Ⅲ期46例,Ⅳ期29例。

1.2 觀察指標

口腔黏膜急性反應、放療野內皮膚急性反應、口干癥，均按照RTOG/EORTC放射損傷分級標準評定。

1.3 治療方法

1.3.1 治療定位 患者均于治療前行鼻咽部及頸部MRI掃描，CT增強掃描模擬定位，患者取仰臥位，雙肩及頭頸墊枕，用頭頸肩熱塑固定，三維激光標記3個同一層面參考點，進行薄層CT掃描3 mm，掃描體位與治療體位相同(使用平板床),把掃描標記(直徑1 mm的鉛珠)黏貼于事先標記的3個參考點上(基本位于瘤體中心附近),采用螺旋CT行斷層模式掃描,層距以3 mm薄層掃描,行CT增強，圖像數據同步傳到放療計劃系統工作站。

1.3.2 計劃設計 患者CT定位圖像經光纜輸入VARIAN治療計劃系統，結合MRI圖像勾畫靶區及敏感器官,并依據國際放射單位與測量委員會50號報告確定腫瘤及瘤床靶體積概念，初治鼻咽癌靶區包括GTVnx(鼻咽癌原發灶腫瘤靶區)、GTVnd (轉移淋巴結靶區)、CTV1(高危預防區域)、CTV2(低危預防區域)、PTV1及PTV2。T1～T2處方劑量為，PTVnx=GTVnd=69.96 Gy/33F,PTV1=60.96 Gy/33F,PTV2=50.96 Gy/28F;T3～T4處方劑量為,GTVnx=73.92 Gy/33F,PTVnx=GTVnd=69.96 Gy/33F,PTV1=60.96 Gy/33F,PTV2=50.96 Gy/28F;根據靶區劑量和敏感器官劑量以及可接受的范圍,同時選擇運算模式及治療模式,系統將自動進行逆向設計運算。

1.3.3 治療計劃確認 根據處方劑量要求及危及器官的劑量限制，查看每一層面的劑量曲線圖及DVH情況，選擇最優的計劃。

1.3.4 驗證及復位 上述最佳三維放療計劃確定后,還需再次驗證及復位，讓患者重復定位CT掃描的體位及固定,在NOMOS系統掃描的三維假體計劃層面上,隨意抽出一個層面,與CT機掃描患者這一層面相比,如果完全吻合,則表明該計劃及體位固定完美,如有誤差則尚需調整,直到完全吻合為止。

1.3.5 治療計劃實施 計劃驗證達到要求，則開始擺位進行放療，放療過程中每周驗證1次。

1.4 療效評價標準

療效評價按世界衛生組織(WHO)統一標準評定,放射治療不良反應按美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)標準評定。

1.5 統計學方法

應用SPSS13.0軟件，對相關生存率采用Kaplan-Meier法計算及單因素預后分析。

2 結果

2.1 隨訪情況

截止2011年12月，85例患者隨診時間為9～40個月，隨訪率達95.3%，其中單純放療6例，放化療綜合治療79例，誘導化療79例，同步化療11例，輔助化療51例。

2.2 生存分析

全組患者3年總生存率為94.9%，局部無復發控制率為92.4%，無遠處轉移生存率為92.4 %，無區域淋巴結轉移生存率為96.2%；單因素分析腫瘤T分期與患者總生存率無關(χ2=7.487,P=0.058)，N分期與總生存率有關(χ2=8.780,P=0.032)，臨床分期與總生存率有關(χ2=8.085,P=0.044),治療方式與總生存率無關(χ2=1.827,P=0.176)(圖1～圖4)，患者年齡及性別也與總生存率無關(χ2=0.320,P=0.572；χ2=0.608,P=0.436)。

圖1 N分期鼻咽癌患者生存曲線 圖2 T分期鼻咽癌患者生存曲線

圖3 不同臨床分期鼻咽癌患者生存曲線 圖4 單純放療與放化療綜合治療鼻咽癌患者生存曲線

2.3 不良反應

皮膚反應：多為Ⅰ～Ⅱ度,Ⅰ度發生率為85.9%，Ⅱ度為12.9%，Ⅲ度為1.2%，未出現Ⅳ度皮膚反應或損傷?？谇火つし磻孩颉蠖榷嘁?，Ⅰ度發生率為2.4%，Ⅱ度發生率為67.1%，Ⅲ度為30.6%，Ⅳ度未見。晚期不良反應：口干癥多為Ⅰ～Ⅱ度口腔干燥，Ⅰ度發生率為91.8%，Ⅱ度發生率為8.2%，Ⅲ度未見。

3 討論

鼻咽癌是頭頸部常見的惡性腫瘤，鼻咽部位及解剖特殊，決定了放射治療是鼻咽癌根治的主要治療方法。常規放射治療已應用了多年，為了提高治療增益比，應采用新技術盡量提高腫瘤區域劑量同時要保護周圍正常組織及危重器官。隨著計算機技術的發展，調強適形放療新技術也得到了較好的發展。這項技術已在我國較大的腫瘤治療中心得到很好地應用，其療效高于常規放療而不良反應低于常規放療。我院作為江漢平原地區三甲醫院，每年有一定的鼻咽癌患者需要診治，這些患者必須得到較好的規范治療。我院于2008年開始開展調強適形放射治療。

復習文獻顯示，IMRT與常規放療相比，有較高的局部控制率和總生存率，并同時減輕了嚴重晚期不良反應。廖瑜露等[2]報告41例初治鼻咽癌患者經IMRT治療后獲得較好的臨床療效，并減輕了不良反應，很好地保護了唾液腺的功能。Kam 等[3]認為調強放療較常規放療降低了Ⅱ～Ⅳ度級口干發生率(39.3%v82.1%，P=0.01)。Lee等[4]報道68例鼻咽癌患者調強放療2年局控率、區域控制率、局部區域控制率、無遠處轉移率分別為92.6%、90.8%、89.3%、84.7%，2年總生存率為80.2%，放療1年后僅13.5%患者發生Ⅱ度口干。易俊林等[5]報道147例鼻咽癌患者調強放療后3年局控率、總生存率、無病生存率、無遠處轉移生存率分別為93.2%、93.5%、72.6%、74.4%，放療后僅5例出現了Ⅱ度口干和皮下組織纖維化。Xiao等[6]報道了81例局部晚期鼻咽癌患者行IMRT后，5年局控率為94.9%，無疾病生存率為76.7%，總生存率為74.5%，最常見晚期不良反應多為Ⅰ～Ⅱ度口干癥、聽力下降、皮下組織纖維化，未出現Ⅳ度不良反應。

Han 等[7]報道，調強放療后3年局控率、區域控制率、無遠處轉移生存率、無疾病生存率及總生存率分別為94.3%、97.7%、86.1%、80.3%、89.1%，主要嚴重急性不良反應主要包括Ⅲ級口腔黏膜炎(6.5%)，Ⅲ級皮膚放射反應(29.5%)，IMRT后2年僅有7%出現Ⅱ級口腔干燥，未發現Ⅲ、Ⅳ級；多因素分析顯示T分期對局控率和生存率無明顯意義，而N分期是總生存率(P<0.001)、無遠處轉移生存率(P<0.001)、無疾病生存率(P=0.003)的重要預后因子；Ⅲ～Ⅳ期者同步化療和輔助化療未影響預后。Lin 等[8]報道370例局部區域晚期鼻咽癌患者序貫化療結合IMRT治療結果，3年局控率、區域控制率、MFS、DFS及OS 分別為95%、97%、86%、81%、89%；多因素分析結果顯示年齡(<60，≥60)和N分期是OS的重要預后因素；而且N分期是MFS僅有的預后因子；T分期和同步化療對局控率、區域控制率、MFS、DFS或OS 無明顯影響；亞組分析顯示同步化療在局部區域晚期鼻咽癌患者IMRT中無明顯獲益。馮梅等[9]報道582例鼻咽癌患者調強放療5年后局控率、區域控制率、無遠處轉移率、無瘤生存率、疾病特異生存率和總生存率分別為89.8%、95.2%、74.1%、69.6%、83.2%和77.1%；主要急慢性不良反應多為Ⅰ～Ⅱ度，多因素分析表明影響總生存率的獨立預后因素有臨床分期及N分期。

本組調強放療后結果基本與文獻報道的一致，治療后3年總生存率為94.9% ，本組患者治療中最影響患者的急性不良反應為口腔黏膜糜爛和潰瘍，Ⅱ～Ⅲ度黏膜反應發生率較高為97.7%，考慮其原因為調強適形放療為7～9野照射，雖然IMRT高劑量照射范圍小但低劑量照射范圍廣，而常規放療為兩野對穿照射，有一部分口腔在照射范圍之外，IMRT導致其口腔黏膜反應較常規放療重。有幾例出現Ⅲ度黏膜反應考慮與患者臨床分期較晚及放療前進行了誘導化療有關，但經對癥處理患者均完成了放療計劃。皮膚急性放療反應多為Ⅰ～Ⅱ度，較常規放療組反應輕，考慮為IMRT為多野多葉光柵旋轉照射，不存在野間銜接，皮膚及其軟組織不存在高劑量重疊區域。本組IMRT放療口干多為Ⅰ～Ⅱ度，而常規放療口干多為Ⅲ度，因IMRT患者有部分腮腺得到保護，保留了部分唾液分泌功能，在放療結束后，隨著時間變長，口干程度還得到了一定的恢復，均較放療結束時好轉。本組結果中單因素分析T分期與總生存率無明顯關系，而N分期和臨床分期與患者總生存率有關。放療與化療綜合治療對總生存率未顯示明顯獲益。

總之，本地區初診的鼻咽癌患者行調強適形放療療效較好，且不良反應輕患者能耐受，尤其在遠期口干方面發生程度低，提高了患者的長期生存質量。

[1] 殷蔚伯,谷銑之,余子豪,等.腫瘤放射治療學〔M〕.第4版.北京，中國協和醫科大學出版社,2008：480～481.

[2] 廖瑜露,宋小敏,敖 帆,等.41例初治鼻咽癌調強放療近期臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志,2007,22(6)：632.

[3] Kam MK,Leung SF,Zee B,et al.Prospective randomized s-tudy of intensity-modulated radiatherapy on salivary gland function in early-stage nasopharyngeal carcinoma patients〔J〕.J Clin Oncol,2007,25:4873.

[4] Lee N,Harris J,Garden AS,et al.Intensity-modulated radiation therapy with or without chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma:radiation therapy oncology group phase II trial 0225〔J〕.J Clin Oncol,2009,27:3684.

[5] 易俊林,高 黎,徐國鎮,等.147例鼻咽癌調強放療結果分析〔J〕.中華放射腫瘤學雜志,2008,17:329.

[6] Xiao WW,Huang SW,Han F,et al.Local control,survival,and late toxicities of locally advanced nasopharyngeal carcinoma treated by simultaneous modulated accelerated radiotherapy combined with cisplatin cocurrent chemotherapy:long-term results of phase 2 study〔J〕.Cancer,2011,117(9):1874.

[7] Han L,Lin SJ,Pan JJ,et al.Prognostic factors of 305 nasopharyngeal carcinoma patients treated with intensity-modulated radiotherapy〔J〕.Chin J Cancer,2010,29:145.

[8] Lin S,Lu JJ,Han J,et al.Sequential chemotherapy and IMRT in management of locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:experience of 370 consecutive cases〔J〕.BMC Cancer,2010 ，10:39.

[9] 馮 梅,范子煊,黎 杰,等.582例鼻咽癌調強放療5年遠期療效及預后分析〔J〕.中華放射腫瘤學雜志,2011,20(5)：369.