術后不同放化療時間窗及程序對高級別腦膠質瘤療效的影響

王小文 陽 波 謝金龍

高級別腦膠質瘤(high-grade glioma，HGG)是機體神經系統比較常見的難治性惡性腫瘤，發病迅速，死亡率高、生存時間短［1］。目前手術后進行放化療的綜合療法被認為是提高HGG患者術后局部控制率的可接受的有效措施［2］，但臨床治療效果仍然不能達到滿意程度。我們通過前瞻性隨機對照試驗分析不同的放化療時間窗及程序對HGG療效的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例納入標準:①術前經過CT或者MRI等影像學診斷，術后經病理活檢確診為HGG(WHOⅢ級～Ⅳ級)的初治腦膠質瘤患者;②手術方式為部分切除或(次)全腫瘤切除;③患者檢查心肺功能、肝腎功能正常。病例排除標準:在隨訪中由于更換電話號碼無法聯系，或者中途退出，死亡原因無法確定者。選擇我院2008年1月至2009年12月期間放射腫瘤科收治的符合納入標準的HGG患者72例，隨訪截至時間2012年12月，病例隨訪時間6～48個月，平均隨訪時間36.5個月。72例中失訪4例，失訪率占5.56%。最后入組作為研究對象且隨訪資料完整的共68例。所有患者均簽署知情同意書，符合醫學倫理學研究要求。

1.2 方法

分組與治療程序采用隨機數字表法將68例患者分為2組，即化療+放化療+化療組(C+RC+C)和放化療+化療組(RC+C)，每組34例。C+RC+C組程序:患者術后1周開始替莫唑胺(TMZ)化療(150 mg/m2，1次/天，治療1周)。第2周開始放化療，放療劑量:2 Gy/次，5次/周，總量 50～60 Gy;替莫唑胺(TMZ):75 mg/m2，1 次/天，放療全程;在5～6 周后繼續TMZ輔助化療(150～200 mg/m2，1次/天，28天1個周期)。RC+C組程序:術后2周進行放化療治療，放化療劑量同C+RC+C組，即TMZ:75 mg/m2，1次/天，放療全程同步化療。5～6周后單獨TMZ輔助化療(150～200 mg/m2，1次/天，每28天1個周期)。

1.3 治療效果判斷標準

所有病例治療效果的判斷均結合核磁共振(MRI)和臨床表現，按WHO實體瘤療效評價標準進行療效分級評估:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。有效率為 CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。

1.4 隨訪和觀察指標

對所有患者進行隨訪，隨訪主要內容包括術后臨床癥狀是否緩解，術后體征及影像學復查情況，評估患者無進展生存期(PFS)和生存期(OS)等。手術后1年內每3個月隨訪1次，第2年開始每6個月隨訪1次，隨訪截至時間為2012年12月。生存時間以手術時間開始計算，PFS指從手術時間到腫瘤復發或臨床癥狀提示復發的時間，或腫瘤瘤體表現為無進展的時間，至隨訪時間出現復發或死亡為截尾數據;OS是指從手術時間至患者發生死亡的時間，隨訪結束未發生死亡或其他原因導致的死亡為截尾數據。

1.5 統計學方法

采用SPSS20.0統計軟件包對數據進行處理。計量資料采用均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗;計數資料采用構成比表示，組間比較采用χ2檢驗;術后生存多因素分析采用COX比例風險回歸模型對預后因素進行判斷，PFS和OS采用乘積極限法(Kapplan-Meier法)計算生存率和描述生存曲線，生存率比較應用Log-Rank方法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料的比較

2組患者在年齡、性別、腫瘤部位、KPS評分、腫瘤直徑、手術切除范圍等因素方面差異均無統計學意義(P＜0.05)，見表1。在放射治療方面，2組間放療總劑量、放療分割劑量、放療次數差異無統計學意義(P＜0.05)。

表1 基線資料2組患者之間的比較(例，%)

2.2 近期療效評價

術后治療6個月后隨訪，C+RC+C組有效率為79.41%，RC+C 組為52.94%，差異有統計學意義(χ2=5.322，P=0.021);C+RC+C 組控制率達88.24%，RC+C 組為67.65%，差異有統計學意義(χ2=4.191 P=0.041)。見表2。

表2 2組患者近期隨訪有效率及控制率比較(例，%)

2.3 遠期生存分析

經Kapplan-Meier生存曲線分析，C+RC+C組中位OS為18.6個月，RC+C組中位OS為16.5個月，差異無統計學意義(P=1.145)。C+RC+C組的中位PFS為9.5月，RC+C組中位 PFS為8.2月，差異有統計學意義(P=0.009)，見圖1。

圖1 2組患者生存期和無進展生存時間比較

2.4 COX回歸多因素生存分析

對69例患者年齡、性別、病理分級、腫瘤直徑、KPS評分等因素進行Cox多因素回歸分析，病理診斷分級、KPS評分和腫瘤切除程度3個因素對膠質瘤患者的預后有影響，見表3。

表3 Cox回歸分析患者術后生存率影響因素

3 討論

高級別腦膠質瘤(high-grade glioma，HGG)是1種常見的神經系統惡性腫瘤，惡化程度高，患者預后極差，是目前比較難以治療的神經腫瘤。在本次HGG預后影響因素的分析顯示，病理分級、KPS評分和腫瘤切除程度是3個主要因素，與其他學者的研究結果一致［3］。HGG患者生存期比較短，通常Ⅲ級患者總生存期一般是2～5年，Ⅳ級的總生存期9個月～1年，本次研究WHOⅢ級生存率是WHOⅣ的0.34倍。KPS評分比較高的患者生存質量相對較好，其生理、心理狀態較好，抵抗腫瘤的能力較強，與腫瘤的惡化程度存在相關性。手術全切除患者的生存期較長，次全切除的發生主要與腫瘤浸潤組織難以區分，影像學成像技術還不能很清晰的區分腫瘤組織，醫生的主觀判斷等因素有關，但也有研究顯示，手術的切除范圍與預后無明顯關系，兩者的相關性還有待進一步研究［4］。

HGG的手術治療是主要的臨床首先治療方法，但由于其生物侵襲力強，組織浸潤高，手術術野難以清晰區分，所以不管是全切除手術還是部分切除手術，術后均需要進行放化療［5-6］。放射治療可以通過釋放 X線、γ-射線、離子等高能粒子束照射腫瘤組織，破壞腫瘤組織細胞內的DNA/RNA等大分子物質，感染腫瘤細胞的增殖，導致腫瘤細胞的凋亡［7］。但在達到有效放射劑量后，再增加劑量則不再增強治療效果，而繼續輔助進行化療則可以明顯延長患者生存期。一項前瞻性研究顯示，化療可以明顯提高患者的PFS，延長患者OS［8-9］。TMZ是口服劑型，服用方便，同時研究證明其血液毒性、肝腎功能損害等副反應較少，且具有放療增效作用，被作為腦膠質瘤術后患者化療的首選藥物［10-11］。也有研究報道采用血管內皮抑制素(Endostatin)聯合化療藥物治療晚期復發惡性腦膠質瘤患者取得了較好的效果［12］。

目前，HGG患者術后放、化療聯合治療普遍被認為是可以接受的提高療效的綜合治理方案，對WHO IV級的膠質母細胞瘤(GBM)的作用比較明顯［13］。臨床多中心隨機臨床試驗認為，與單純放療GBM患者對比，在術后放療中、后期服用TMZ可以有效提高患者生存期，PFS 延長1.9 個月，中位 OS延長2.5 個月［2］。放化療同時進行繼之以TMZ輔助化療目前逐漸成為廣泛認可的腦膠質瘤綜合治理方案，但其治療效果還不是十分滿意，為進一步研究探討療效，本文中在通常放化療+后期化療的前期進行早期化療，患者PFS達9.5月，明顯高于放化療+化療(RC+C組)組患者;患者OS為18.6月，高于對照組，但未表現出明顯差別。說明C+RC+C治療程序可以有效地延長患者無進展生存期，提高患者的生存率。其機理可能是因為手術后初期，血腦屏障開放，術后水腫帶擴大等原因使化療藥物更容易到達腫瘤殘余部位發揮細胞毒作用。有研究在對老年患者進行放、化療治療時，雖然可以提高其治療效果，但同時HGG患者治療后毒副反應發生率也上升至49%［14］。所以在對老年患者進行放化療治療時，要考慮患者身體狀況，對患者進行生存質量評分評估，對制定適宜的放化療方案，進行患者生存預后判斷有很好的作用。

總之，HGG首選治療方法仍是手術，在術后早期放療采取術后早期化療(TMZ)+放化同步+輔助化療(TMZ)程序，可以有效提高患者無發展生存期，促進患者生存率的提高。

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