鼻咽癌常規放射治療顱底推量劑量學研究

潘純國 吳少雄 趙 充 鄧美玲 鄭 列 鄧小武 盧泰祥

顱底骨質是鼻咽癌常見侵犯部位之一，其受累的發生率大約為25%，并且是影響患者預后的重要因素之一［1-3］。已有極少量小樣本劑量學研究表明，在實施常規分割放射治療時，顱底骨質結構實際接受劑量較鼻咽中心劑量低約10%［4］。因此，臨床上常常在鼻咽部接受根治劑量照射后，采用顱底野對受侵顱底骨質進行推量，以補充顱底的低劑量區域，但尚無顱底補量對靶區劑量改善及周圍正常組織受量增加的研究報道。為此，本研究擬采用三維治療計劃系統模擬有顱底野推量的常規放療計劃，對比有無顱底推量之間受侵顱底骨質及周圍危及器官接受劑量的差異，為臨床常規放療治療有顱底骨質破壞的鼻咽癌患者提供劑量學參考。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇2000年1月至2001年12月中山大學腫瘤防治中心收治常規放療的經病理檢查證實的初治有顱底受侵鼻咽癌患者。符合以下條件進入本研究:①有顱底推量者;②放療計劃采用CT-Sim設計者;③能獲取放射治療計劃資料者;④能獲得隨訪資料者。共19例患者進入本研究，顱底骨質侵犯范圍，見表1。

1.2 體位固定、CT掃描方法和3D-TPS圖像登記

入選患者的體位均為頭后伸仰臥位，面罩固定。CT增強掃描范圍均從頭頂至鎖骨頭下1 cm，掃描層距為3 mm。患者CT-Sim掃描圖像通過局域網傳輸到3D-TPS上進行圖像登記，3D-TPS采用Pinnacle36.2b。

1.3 靶區和危及器官勾畫

根據放療前CT或MRI所顯示的腫瘤侵犯范圍在3D-TPS的CT橫斷面上勾畫原發腫瘤靶區(GTV)，并將GTV分為兩個部分勾畫，即鼻咽部靶區(GTVnp)和顱底受侵靶區(GTVsb)，GTVnp是指位于鼻咽部的原發腫瘤;GTVsb是指顱底骨質(包括顱內)受侵的區域。危及器官的勾畫包括雙側顳葉、腦干、垂體、視交叉和視神經。

1.4 放射治療計劃模擬、處方劑量給予

按原放射治療計劃的參數進行射野設置，包括照射源能量、射野中心點、射野大小、臂架角度、光欄角度及遮擋面積。放療設野均分為四段進行:第一段為雙側面頸聯合野;第二段為雙側面頸聯合縮野(后界前移避開脊髓)+雙側上頸后區電子線野(9/12Mev);第三段為雙側耳前野;第四段為顱底野。4例篩竇受侵犯患者設篩竇電子線野。

1.5 評價指標

① 靶區(GTV、GTVnp和GTVsb)V95:靶區95%等劑量曲線包括的體積;V90:靶區90%等劑量曲線包括的體積;Dmax(最大劑量):靶區1%體積受到的照射劑量;Dmin(最小劑量):靶區99%體積受到的照射劑量;Dmean(平均劑量):靶區內均勻分割的劑量矩陣內的劑量平均值;D95:靶區95%體積受到的照射劑量;D90:靶區90%體積受到的照射劑量;②危及器官(顳葉、腦干、垂體、視神經和視交叉)D10/5:危及器官10%/5%體積受到的照射劑量;V60:危及器官接受超過60 Gy照射劑量的體積;Dmax(最大劑量):危及器官1%體積受到的照射劑量;Dmean(平均劑量):危及器官內均勻分割的劑量矩陣內的劑量平均值。根據危及器官不同的組織類型(串聯或并聯)選擇相應不同的評價指標，如:顳葉采用D10和D5，腦干采用D5和V60，視神經和視交叉采用Dmax和Dmean，垂體采用Dmean。

表1 入選病例顱底骨質侵犯范圍

1.6 統計學方法

應用SPSS 15.0統計軟件進行分析，組間均數比較采用配對t檢驗。

2 結果

19例患者均應用直線加速器6MV的X線行常規放射治療。鼻咽處方劑量均為70 Gy，顱底野推量均為8 Gy。2例(10.5%)分別于放療后16和17個月出現顱底復發，9例(47.4%)發生了放射性顳葉壞死。

2.1 有無顱底推量靶區劑量比較

無顱底推量時，GTV的V95和D95平均值分別為(90.0% ±7.3%)和(66.0 ±1.2)Gy，GTVnp 的 V95平均值為(99.3% ±1.3%)，均達到了95%，GTVsb的V95的平均值為(66.0% ±2.4%)，其中低于95%者有15例。GTVnp的 D95平均值為(68.1±0.8)Gy，比處方劑量70 Gy平均低了2.7%(0.6%～4.6%);GTVsb的 D95平均值為(65.2 ±1.2)Gy，比處方劑量70 Gy平均低了6.9%(3.4%～9.3%)。在給予顱底推量8 Gy后，GTV、GTVnp和GTVsb的V95均達到了99.0%，D95 的平均值分別為(70.3 ±1.4)Gy、(70.1±1.6)Gy和(72.6 ±1.7)Gy(表2)。

2.2 有無顱底推量正常組織和危及器官劑量比較

對19例患者雙側顳葉的受量進行比較，有、無顱底推量(8 Gy)計劃的左側顳葉的D5平均值分別為(76.3 ±6.3)Gy 和(68.0 ±4.8)Gy(P＜0.001);右側顳葉的D5平均值分別為(75.1±6.2)Gy和(67.0±5.0)Gy(P＜0.001);左側顳葉的 D10平均值分別為(71.2 ±10.3)Gy 和(64.5 ±8.5)Gy(P=0.036);右側顳葉的 D10平均值分別為(69.3±12.8)Gy和(62.2±10.7)Gy(P=0.037)，比較了有、無顱底推量計劃的腦干(Dmean、D5、V60)、垂體(Dmean)、視交叉和視神經(Dmax、Dmean)的受量均無顯著差異(表3)。

表2 有無顱底推量靶區劑量對比

2.3 有無放射性顳葉壞死患者顳葉劑量比較

在顱底推量時，雙側顳葉D5超過70Gy的患者有16例(84.2%)，其中9例(47.4%)發生了放射性顳葉壞死(單側3例，雙側6例)，其左、右側顳葉的D5平均值分別達(79.6 ±2.0)Gy和(78.4 ±1.2)Gy，顯著高于10例無發生放射性顳葉壞死患者左、右顳葉的D5 平均值［(73.4 ±7.4)Gy和(72.2 ±7.4)Gy］(P＜0.05)。

3 討論

鼻咽癌患者采用二維常規放射治療，受侵顱底骨質存在低劑量區已得到劑量學研究證實［4-6］。從本研究結果看，19例采用CT-Sim進行放療計劃設計的患者，無顱底推量時，GTV的V95和D95平均值分別為(90% ±7.3%)和(66.0 ±1.2)Gy，靶區劑量覆蓋不滿意，其中，GTVnp和 GTVsb的 V95平均值分別為(99.3% ±1.3%)和(66.0% ±2.4%)，D95 平均值分別為(68.1 ±0.8)Gy和(65.2 ±1.2)Gy，證實了整個靶區劑量覆蓋不佳的原因主要是由于顱底靶區覆蓋差所致，低劑量區主要位于顱底骨質受侵區域(斜坡、巖尖、破裂孔、蝶骨基底部)。結果顯示，鼻咽癌常規放療70 Gy時，GTVsb的 D95平均劑量為(65.2±1.2)Gy，比處方劑量平均低了6.9%。產生顱底低劑量區的原因是顱底骨質對放射線具有衰減作用，在人工計算劑量時沒有作不均勻組織劑量糾正所致。

表3 有無顱底推量正常組織和危及器官劑量對比

一般認為，腫瘤的靶區劑量與局控率呈正相關［7］。因此，有不少學者主張應給予顱底推量，以改善顱底的局控率［4-6］。本研究在給予顱底野推量8 Gy時，GTV和GTVsb均得到很好的靶區劑量覆蓋，V95均達到了99%，D95的平均值分別為(70.3±1.4)Gy和(72.6±1.7)Gy，說明顱底野推量可以改善二維常規放療的放療靶區劑量覆蓋。

同時對顱底推量勢必增加顱底周圍正常組織和結構(尤其是顳葉)的受量，增高放射性顳葉損傷發生率。本劑量學研究表明，常規放療70Gy后給予顱底推量8 Gy，與無推量時相比，其左、右側顳葉的D5和D10平均值均明顯增高，其中雙側顳葉D5超過70 Gy者占84%，放射性顳葉壞死率高達47%，并且發現顳葉壞死的患者，其左、右側顳葉的D5平均值分別為(79.6 ±2.0)Gy和(78.4 ±1.2)Gy，均顯著高于無放射性顳葉壞死者，其左、右側顳葉的D5平均值分別為(73.4 ±7.4)Gy和(72.2 ±7.4)Gy(P＜0.05)。

有不少在鼻咽癌常規放療后給予腫瘤/顱底局部推量的臨床研究，期望提高腫瘤局控率，改善患者生存率，但是，得出的臨床結果尚不一致。潘純國等［8］回顧性分析了497例有顱底骨質破壞的初治鼻咽癌患者，其中120例于常規放療68～72 Gy結束時即給予雙側顱底野推量6～12 Gy，結果提示常規放療后采用顱底野對顱底受累的鼻咽癌患者推量的方法未獲得局控和總生存的改善，反而使放射性顳葉壞死發生率明顯增加。而謝國豐等［9］和 Teo等［10］的顱底推量回顧性研究顯示，推量組5年局控率明顯高于無推量組。Tate等［11］采用SRT技術對常規放療后殘留病灶(體積＜30 cm3)進行推量，2年局控率達100%。然而，Wolden等［12］和 Yeh 等［13］應用 3DCRT 技術于常規放療后的推量未見獲益。

近年來，3DCRT和IMRT技術得到迅速發展，應用也越來越廣泛。這兩種技術均通過治療計劃系統作了不均勻組織劑量糾正計算，加上對靶區覆蓋的適形性較好，并能使靶區周圍正常組織的受量明顯降低，在劑量學分布方面明顯優于2DRT。不少研究已證明IMRT 比3DCRT 具有更高的治療比［14］。Hunt等［15］比較了2DRT、3DCRT和IMRT 3種技術治療鼻咽癌對靶區和正常組織結構的劑量分布差異，結果顯示PTV平均所接受的劑量以 IMRT為最高，為處方劑量的110.4%，其次為 3DCRT(106.6%)，最差為 2DRT(97%);正常組織結構的劑量也以IMRT為最低，并可使顳葉和上頷骨受到60 Gy以上劑量照射的體積下降了10%～15%。因此，IMRT應是當前治療鼻咽癌的較理想方法。

［1］Roh JL，Sung MW，Kim KH，et al.Nasopharyngeal carcinoma with skull base invasion:a necessity of staging subdivision〔J〕.Am J Otolaryngol，2004，25(1):26.

［2］Lu TX，Mai WY，Teh BS，et al.Important prognostic factors in patients with skull base erosion from nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，51(3):589.

［3］黃國棟，鄒浩元，鄭志堅，等.影響鼻咽癌放射治療療效的因素分析〔J〕.實用癌癥雜志，2003，18(3):290.

［4］韋 雄，向鐘麟，李 巖，等.鼻咽癌常用放療方案合理性的治療計劃系統驗證分析〔J〕.癌癥，1996，15(5):366.

［5］Hsiung CY，Wu JM，Wang CJ，et al.Attenuation of radiation dose by the skull base bone in patients with nasopharyngeal carcinoma:clinical importance〔J〕.Radiology，2001，218(2):457.

［6］崔念基.鼻咽癌常規放射治療設野的劑量學分析〔J〕.實用腫瘤學雜志，2002，16(2):81.

［7］張宜勤，魏寶清.20年來鼻咽癌放射治療療效全面提高的原因分析〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，1999，8(2):73.

［8］潘純國，吳少雄，趙 充，等.鼻咽癌常規放射治療后顱底推量的臨床價值評估〔J〕.腫瘤學雜志，2010，16(8):648.

［9］謝國豐，曹卡加，李 茵，等.顱底補量放射對T4期鼻咽癌復發率的影響〔J〕.癌癥，2005，24(10):1246.

［10］Teo PM，Leung SF，Tung SY，et al.Dose-response relationship of nasopharyngeal carcinoma above conventional tumoricidal level:a study by the Hong Kong nasopharyngeal carcinoma study group(HKNPCSG)〔J〕.Radiother Oncol，2006，79(1):27.

［11］Tate DJ，Adler JR Jr，Chang SD，et al.Stereotactic radiosurgical boost following radiotherapy in primary nasopharyngeal carcinoma:Impact on local control〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1999，45(4):915.

［12］Wolden SL，Zelefsky MJ，Hunt MA，et al.Failure of a 3D conformal boost to improve radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，49(5):1229.

［13］Yeh SA，Huang YJ.Dose escalation for patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma treated with radiotherapy alone〔J〕.Am J Clin Oncol，2007，30(4):401.

［14］Kristensen CA，Kjaer-Kristoffersen F，Sapru W，et al.Nasopharyngeal carcinoma.Treatment planning with IMRT and 3D conformal radiotherapy〔J〕.Acta Oncol，2007，46(2):214.

［15］Hunt MA，Zelefsky MJ，Wolden S，et al.Treatment planning and delivery of intensity-modulated radiation therapy for primary nasopharynx cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，49(3):623.