長春瑞濱聯合卡培他濱治療晚期乳腺癌的臨床研究

徐綺膩 陳 蕾 鄭 瑾

化療是治療晚期轉移性乳腺癌的1種重要手段。蒽環類和紫杉類藥物是治療晚期乳腺癌的常用有效藥物，但臨床仍有20%～30%的患者產生耐藥性。對此類化療失敗的患者，仍需尋找高效、低毒且價格相對適宜的二線化療方案。為此，我們選用長春瑞濱聯合卡培他濱治療紫杉類或蒽環類耐藥的晚期乳腺癌，觀察其療效及毒副作用，現將初步結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年8月1日至2012年1月30日汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院收治經病理檢查確診的、ADM(多柔比星)和(或)Taxol(紫杉醇)治療后失敗的晚期轉移性乳腺癌患者29例，均為女性。年齡25～69歲，中位年齡49歲。其中單純癌6例，浸潤性導管癌17例，髓樣癌3例，大汗腺樣癌1例，硬癌2例。轉移部位:淋巴結21例，肺部17例，肝臟9例，胸膜5例，胸壁4例，骨6例。絕經前18例，絕經后11例。有可測量的客觀病灶，轉移灶經X線、CT或MRI、骨掃描等檢查確診，1個轉移灶15例，2個轉移灶9例，3個以上轉移灶5例。其中18例曾用紫杉類藥物，22例用過蒽環類藥物(其中11例曾接受蒽環類因心臟毒性、靜脈炎等更改紫杉類藥物)。Karnofsky評分70～90分，預計生存3個月以上。化療前肝腎功能、血常規正常，至少化療2個周期以上。所有患者簽署化療知情同意書。ADM或Taxol治療后失敗標準為:①術后采用含ADM或Taxol的方案輔助治療后1年內復發或轉移者;②晚期乳腺癌采用含ADM或Taxol的方案治療過程中出現病情進展者。

1.2 治療方法

長春瑞濱25 mg/m2加生理鹽水100 ml，PICC靜脈點滴(15 min)，第1、8 d;卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，商品名:希羅達)1 000 mg/m2，餐后30 min口服，2次/天，第1～14 d。治療前后給予止吐藥物及根據病情使用G-CSF支持治療，骨轉移患者同時應用唑來膦酸治療。每21 d為1個周期，因不良反應延遲治療不超過7 d。2個周期后評價療效，有效者化療4個周期以上。化療前后及治療過程中定期復查肝腎功能、血常規、心電圖、胸腹部CT、B超、ECT等檢查。

1.3 療效及不良反應評價標準

療效按WHO標準評價:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，有效(RR)為CR+PR。疾病進展時間(TTP)指從化療開始至客觀證據表明疾病進展的時間。生存時間指從化療開始至死亡或末次隨診時間。不良反應亦按WHO標準分為:0(無)、Ⅰ(輕度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)和Ⅳ(威脅患者生命)五級。手足綜合征分級:Ⅰ級，麻木、感覺遲鈍、無痛性腫脹和(或)紅斑，不影響日常生活;Ⅱ級，痛性腫脹和(或)紅斑，影響日常生活;Ⅲ級，濕性脫屑，潰瘍、水泡和(或)疼痛，無法進行日常生活。

臨床受益反應(CBR)［1］:CBR是評價難治性腫瘤的一個臨床指標，包括3個方面的評價:患者的疼痛強度改變即止痛有效、KPS評分和體質量變化。止痛有效:疼痛評分降低50.0%以上或鎮痛藥物用量減少50.0%以上，至少持續4周;KPS評分有效:KPS改善至少20分以上持續4周;體質量改善有效:體質量增加(非體液潴留)≥7.0%。CBR評估:疼痛評分或鎮痛藥用量、KPS評分、體質量3項指標中1項有效、其他2項穩定者為有效;3項指標全部穩定者為穩定，其中任何1項無效即為無效。

2 結果

2.1 臨床療效

29例患者共接受124個周期治療，中位治療周期為4個周期(2～10個周期)，完全緩解(CR)1例;部分緩解(PR)13例，占 44.8%(95%CI，28%～62%);穩定(SD)10例，占 34.5%(95%CI，18%～51%)，其中4例患者穩定維持6個月以上;進展(PD)5例，占17.2%(95%CI，7%～28%)。有效率(CR+PR)達48.3%。近期療效的相關影響因素見表1。中位疾病進展時間(TTP)為 5.2 個月(95%CI，4.0～6.4 個月)，中位總生存期(OS)為 18.2 個月(95%CI，14.9～21.5 個月)，見圖1。

圖1 NVB+CAPE治療晚期乳腺癌生存曲線

2.2 CBR 評估

按CBR評價標準，29例中14例為有效，占48.3%(95%CI，31%～66%)。23例伴疼痛患者中 19例(65.5%)止痛藥使用量減少或疼痛程度降低≥50.0%，12例(40.7%)患者疼痛完全緩解;化療后KPS評分增加在20分及其以上者17例(58.6%)。體質量增加(≥7%)者9例(31.0%)。

2.3 不良反應

最常見的副作用為骨髓抑制及手足綜合征。其中Ⅲ～Ⅳ級白細胞減少發生率為34.5%(10/29)，血小板減少發生率為17.2%(5/29)。血紅蛋白減少發生率為13.9%(4/29)。血液毒性一般在化療發生率為7～10天后發生，85.0%病例需使用集落刺激因子以促進白細胞回升。手足綜合征發生率為44.4%(13/29)，均為1～2級，主要表現為指趾末端疼痛感、腫脹、感覺遲鈍、麻木、皸裂、皮膚粗糙，個別患者手掌紅腫，脫皮，以頭面部和肢體遠端突出。其他不良反應如皮膚色素沉著6.9%(2/29)，肌肉酸痛20.7%(6/29)、胃腸道反應 27.6%(8/29)，10.3%(3/29)患者發生輕度口腔黏膜損害。所有患者置PICC管化療，無靜脈炎發生。100%病例發生脫發，無肝功能損害、心臟毒性及化療相關性死亡，見表2。

表1 NVB+CAPE治療29例晚期乳腺癌的療效分析/例

表2 NVB+CAPE治療晚期乳腺癌的不良反應/例

3 討論

乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤之一。文獻［2］報告，患者在就診時50%～70%已有腋淋巴結轉移，而死于乳腺癌的病例作尸檢，約60%～80%有肺轉移，50%～60%有肝轉移，50%有骨轉移。對于轉移性乳腺癌任何姑息性化療方案的有效性和毒性的權衡都是應被考慮的重要因素。難治性乳腺癌是指曾用至少兩個以上方案，包括ADM、TAXOL、5-Fu等，但病變仍未得到控制的晚期腫瘤［3］。一般認為，對于蒽環和(或)紫杉類方案化療失敗的轉移性乳腺癌患者尚沒有標準的治療方案，目前臨床上以經驗性治療為主。而對這類患者可考慮的化療藥物有:卡培他濱、NVB、吉西他濱和鉑類，采取單藥或聯合化療。NVB是法國開發的半合成長春花生物堿，其作用機制為通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導微管解聚，使細胞分裂停止于有絲分裂中期，抗癌譜廣，且長春瑞濱這種細胞毒藥物已被證實對于既往應用過蒽環類和紫杉類藥物的轉移性乳腺癌具有低毒、有效的優勢［4］。可作為解救治療藥物，總有效率超過 60%，單藥有效率為20%［5］。

卡培他濱(希羅達)是氟尿嘧啶(5-Fu)的前體，屬于1種新的口服腫瘤內激活氟脲嘧啶類藥物，口服后被主要存在于肝臟和腫瘤組織內的胞苷脫氨酶代謝轉化，在腫瘤組織內被胸苷磷酸化酶(TP)轉化為5-氟脲嘧啶，由于正常組織中的TP活性較低，所以具有“靶向性”抗腫瘤作用［6］。此外CAP屬于細胞周期特異性藥物，延長作用時間比提高劑量更能增加療效，每天口服2次的用藥方式能有效模擬5-Fu的持續靜脈給藥的作用機制，達到5-Fu持續靜脈給藥的效果，提高了其抗腫瘤的療效，比靜脈用藥更便捷，并發癥少［7］。

卡培他濱聯合長春瑞濱治療晚期乳腺癌國內外均有報道。基礎研究［8］表明乳腺癌組織中TP表達陽性率高達80.9%。因此卡培他濱對TP高表達的乳腺癌細胞非常敏感，同時，長春瑞濱可通過上調TP酶而與卡培他濱起協同作用，2種藥物一方面有明顯的藥理增強作用，另一方面作用機制不同，主要毒性互不交叉，無藥物交叉耐藥發生，是較為理想的聯合模式，已在多個國家被批準用于紫杉類和(或)蒽環類治療失敗的晚期乳腺癌患者。Vonminekwitz等［9］報道卡培他濱聯合長春瑞濱治療耐藥的晚期乳腺癌獲得61%的有效率，國內盧紅文等［10］在卡培他濱聯合長春瑞濱治療晚期乳腺癌的試驗中獲得45.8%的有效率。Estévez等［11］報道長春瑞濱聯合卡培他濱治療晚期乳腺癌31例，有效率為49%，其中CR4例，PR11例，TTP為7.6個月，中位生存時間為27.2個月。我們應用長春瑞濱聯合卡培他濱治療蒽環類/紫杉類耐藥的復發轉移性乳腺癌有效率為48.3%，多數患者轉移灶縮小，尤其對淋巴結轉移、肝轉移及胸壁浸潤者有良好的療效，與國內外報道基本一致。CBR評價有效者占48.3%(95%CI，31%～66%)，在緩解疼痛、提高 KPS評分等方面效果較好。本方案主要不良反應為骨髓抑制、手足綜合征和胃腸道反應等。骨髓抑制以白細胞減少為主，Ⅲ～Ⅳ級占34.5%，但均為可逆性，應用重組人粒細胞集落刺激因子治療后均可恢復正常;手足綜合征發生率為44.8%，以Ⅰ～Ⅱ級為主，考慮與應用大劑量維生素等預防措施有關;本組患者因采用了PICC置管輸液技術，無1例發生靜脈炎。

總之，卡培他濱聯合長春瑞濱或吉西他濱方案對蒽環類和(或)紫杉類藥物治療后復發轉移性乳腺癌，效好較好，不良反應可耐受，值得臨床借鑒。

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