FOLFOX4靜脈化療聯合伊立替康腹腔化療對伴惡性腹腔積液的晚期胃癌患者的療效研究

向正國 潘德鍵 周錫建 周志華

我們從2006年7月-2010年7月，對32例伴有惡性腹腔積液的晚期胃癌患者進行FOLFOX4靜脈化療聯合伊立替康腹腔化療，取得較好療效，并且不良反應患者可耐受，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 入選標準

①胃鏡組織學檢查證實為胃癌;②腹腔積液找到惡性腫瘤細胞;③患者為未接受過化療的初治病例;④ECOG評分0～3分;⑤年齡18～70歲;⑥心、肝、腎功能基本正常，無消化道大出血、梗阻性黃疸、胃腸穿孔或梗阻等嚴重并發癥;⑦非妊娠或哺乳期患者;⑧患者及家屬簽訂知情同意書。

本組32例，男性17例，女性15例，年齡24～65歲，中位年齡52歲。低分化腺癌14例，中分化腺癌9例，黏液腺癌5例，印戒細胞癌4例。同時伴有肝轉移6例，腹腔內淋巴結轉移18例。

1.2 治療方法

對32例伴有中、大量惡性腹腔積液的晚期胃癌患者，先采用 FOLFOX4方案靜脈化療，具體劑量為:L-OHP 85 mg/m2·d，IV gtt 2h D1，q14 d;CF 200 mg/m2·d，IV gtt 2h D1，2 q14d;5-Fu 400 mg/m2·d，Bolus IV D1，2 q14d;600 mg/m2·d，CIV 22 h D1，2 q14d;共4～6個周期。同時采用腹腔置管引流，盡量放干腹腔積液，然后腹腔內注射藥物羥基喜樹堿20 mg、地塞米松10 mg、多巴胺60 mg和速尿40 mg，1周后重復，根據腹腔積液控制情況共2～4次。腹腔積液治療期間輔以預防性止吐、補充電解質、維生素、白蛋白及新鮮血漿等對癥支持治療。治療過程中若出現惡心、嘔吐等胃腸道反應時，給予甲氧氯普胺、鹽酸阿扎司瓊、地塞米松等對癥處理;若出現白細胞下降，則給予地榆升白片口服或者重組人粒細胞集落刺激因子皮下注射;若出現血小板下降則給予口服升血小板藥物或皮下注射巨和立、TPO等。治療期間定期復查血常規、肝腎功能，并行B超檢查以了解腹腔積液量的變化。對治療后病情進展患者，二線治療選用以紫杉醇為主的方案，其他藥物包括卡培他濱或替吉奧膠囊。

1.3 療效判定

療效按WHO規定的標準評價。完全緩解(CR):腹腔積液消失并至少維持4周以上;部分緩解(PR):腹腔積液量減少50%以上，并維持4周以上;無效(NC):即未達上述指標，或雖有效但治療4周后仍需再次抽放腹腔積液。有效率:CR+PR。不良反應按WHO抗癌藥物毒性分度標準分為0～Ⅳ度。

1.4 統計方法

療效時間為起效日到疾病進展日，總生存時間為入組觀察到死亡日，疾病進展時間為入組研究日到明顯進展日，生存時間評估采用Kaplan和Meier方法，所有進入本研究的患者均被分析。

2 結果

2.1 客觀療效(表1)

表1 不同病理類型胃癌患者療效及生存情況/例

2.2 不良反應

本組患者治療期間不良反應較輕，經對癥處理后均能好轉，未見明顯肝腎功能毒性，無治療2個月內死亡者，見表2。

表2 不良反應(例，%)

3 討論

胃癌是世界上發病率第二的惡性腫瘤，胃癌死亡率占我國惡性腫瘤死亡率的第3位。約有84%的胃癌患者發現時即屬于晚期，不進行化療的晚期胃癌患者的生存時間為3～4個月［1］。胃癌應當采取綜合治療的原則，即根據腫瘤病理學類型及臨床分期，結合患者一般狀況和器官功能狀態，采取多學科綜合治療(multidisciplinary team，MDT)模式，有計劃、合理地應用手術、化療、放療和生物靶向等治療手段，達到根治或最大幅度地控制腫瘤，延長患者生存期，改善生活質量的目的。20世紀80年代中期，FAM(5-Fu+ADM+MMC)方案一度被視為治療轉移性胃癌的標準方案，然而，完全緩解率很低，有效時間和中位生存期都很短。目前，胃癌化療方案構成是以5-Fu類或DDP類等鉑類為基礎，與其他新藥聯合組成二藥或三藥聯合方案。2006年，Wagner的meta分析提示，CF加上一種蒽環類藥物的三藥方案(如ECF方案)優于CF兩藥方案。2009年報道了Kim牽頭進行的ML 17 032Ⅲ期臨床研究，316例晚期胃癌，采用CAP(1000 mg/m2PO Bid d1～14，q2w)取代FP方案中靜脈使用的5-Fu，在總體療效上，XP方案不劣于傳統的CE方案，Mttp 5.6個月:5.0個月;mOS 10.4個月:8.9個月，在腫瘤客觀緩解率上，XP方案優于CF方案(46%∶32%)，在不良反應方面，XP方案的手足綜合征比較多(22%∶4%)，但很少導致治療中斷。目前常用的化療方案包括兩藥聯合或三藥聯合方案，兩藥方案包括:5-Fu/LV+順鉑(FP)、卡培他濱+順鉑、替吉奧+順鉑 、卡培他濱+奧沙利鉑(XELOX)、FOLFOX、卡培他濱+紫杉醇、FOLFIRI等。三藥方案適用于體力狀況好的晚期胃癌患者，常用ECF及其衍生方案(EOX、ECX、EOF)、DCF及其改良方案等。對體力狀態差、高齡患者，考慮采用口服氟尿嘧啶類藥物或紫杉類藥物的單藥化療。奧沙利鉑與其他鉑類藥作用相同，即均以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA形成交叉聯結，阻斷其復制和轉錄。奧沙利鉑對順鉑已耐藥的細胞株有效，兩者間無交叉耐藥。與5-Fu聯合應用具有協同作用。奧沙利鉑與5-Fu組成的FOLFOX 4方案廣泛應用于晚期胃癌的治療中，取得了較好的療效［2，3］。伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物，羥基喜樹堿是從我國特有珙垌科植物喜樹中分離得到的生物堿，為細胞周期特異性藥物，主要作用于S期細胞，DNA拓撲異構酶I(topoisomerase I，Topo I)是其作用靶點，由于其獨特的抗癌作用機制、在多種腫瘤治療中所表現出的良好療效和相對低毒性，受到國內外醫藥界的重視［4，5］。故聯合兩者使用在臨床上具有較好的實用意義。

本組多數患者經FOLFOX4靜脈化療聯合伊立替康腹腔化療后腹腔積液得以控制，無患者在2個月內發生治療相關性死亡，腹腔積液控制總有效率達59%，中位無進展生存期為5.5個月，總生存期有所延長，生活質量明顯提高。說明該方法具有相對安全性、便捷性和有效性，是一種較為理想的治療方法。對于FOLFOX4靜脈化療聯合伊立替康腹腔化療治療后病情進展患者，二線治療選用紫杉醇為主的方案，其他藥物包括順鉑、氟尿嘧啶、卡培他濱片或替吉奧膠囊，但后續治療方法不統一，影響了本組患者總生存期的評價。Xue等［6］近期報道的62例局部晚期胃癌患者靜脈采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣及氟尿嘧啶聯合腹腔內給予順鉑及氟尿嘧啶，3年DFS及 OS分別高達66.1%及74.2%。本研究中患者1年OS為37.5%(12/32)，主要考慮入組患者均伴有明確的惡性腹腔積液，因而TNM分期較晚導致。2010年報道的ToGA研究表明［7，8］，對于 HER2 陽性胃癌，與氟尿嘧啶單藥或卡培他濱聯合順鉑化療相比，接受曲妥珠單抗+化療者的無進展生存期(8.5個月對6.5個月)，中位OS期顯著延長(12.7個月對8.2個月)，患者耐受性較好。但由于本組病例為2010年7月之前入組，患者腫瘤標本HER2表達情況未能檢測，故無患者使用赫賽汀聯合化療。同時，在治療過程中有以下體會:①羥基喜樹堿在運用過程中應對其血液學毒性有充分的估計;②年輕患者總體療效較差，腫瘤進展后病情發展迅速;③胃印戒細胞癌初期療效好，但總體生存期較短;④對于腹腔積液完全緩解的患者是否采取根治性手術必須嚴格把關，不能單純依據增強CT或PET-CT的檢查結果，建議先行腹腔鏡探查腹膜轉移灶是否確實完全消失，以減少不必要的手術風險及手術切口的局部復發轉移。

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［8］楊 明.胃癌靶向治療進展〔J〕.實用腫瘤學雜志，2010，24(6):570.