大劑量甲氨蝶呤對不同年齡組白血病患者的血藥濃度差別研究

鄭惠良 楊瑩 鄭斐洋

大劑量甲氨蝶呤配合四氫葉酸鈣解救是當前臨床用于治療急性淋巴細胞白血病重要方法[1]。體內的各種屏障作用使常規劑量甲氨蝶呤難以達到預期的治療效果而導致治療失敗。而各種屏障卻能夠使大劑量的甲氨蝶呤通過，從而起到治療效果。臨床應用大劑量的甲氨蝶呤中，個體差別很大。本研究通過對不同年齡間的身長、體重、化療開始后的前4 d內液體排出量、等情況與藥物濃度的聯系，得出不同年齡組血藥濃度的差別，來指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007～2008年在我院接受大劑量的甲氨蝶呤治療的患兒44例，平均年齡7歲，體重均數為32 kg，平均體表面積為1.08 m2。三分之二以上的患兒經兩次以上大量的甲氨蝶呤化療，每次患兒身長、體重、體表面積、用藥量、自身的病況等指標存在差異明顯，所以研究表觀人數及患兒例數應計為96例次。

1.2 給藥方法 被確診為白血病的患兒經常規化療[2]完全緩解后，實驗室檢查尿常規、血常規基本正常且各項指標判斷均沒有異常者使用大劑量甲氨蝶呤治療。每平方米體表面積約5 g為甲氨蝶呤的總用量，甲氨蝶呤總量在24 h內靜脈滴注完，其中前三十分鐘給于總量的的1/6靜脈滴注，總量的5/6在剩余的時間內勻速靜脈滴注完。另開一組靜脈通道從甲氨蝶呤在血清中的濃度起效開始滴注5%NaHCO 5 ml每公斤體重，保持機體處于堿化狀態，到甲氨蝶呤在體內的濃度降到0.1 mmol/L停止靜脈滴注。在用藥的前4 d內使機體水化充分。大劑量甲氨蝶呤靜脈滴注后12 h靜脈滴注四氫葉酸鈣解救，首次用量加倍，四氫葉酸鈣的用量為大劑量甲氨蝶呤用量的5%，每6 h用藥一次，6次給完，解救停止的標準為血清藥物濃度降到0.1 mmol/L后。

1.3 血樣采集測定 用藥后按一定的時間采血，采血部位是從靜脈輸藥的對側，2 ml/次，測定方法為熒光偏振免疫分析法，大劑量甲氨蝶呤濃度最低不低于0.01 mmol/L。

2 結果

2.1 性別對藥物消除的影響 96例中男∶女分別為58∶38，統計藥物延遲代謝，高濃度事件在男性中顯著高于女性，見表1。

從表1可以看出:前三個時點甲氨蝶呤的血藥濃度女性明顯低于男性，后三個時點濃度相差不明顯，由此可知血藥濃度與患兒性別基本無關。

2.2 年齡對藥物消除的影響 年齡小的，體表面積、身長，體重，明顯低，但是每立方米體表面積甲氨蝶呤的量相對較高，主要表現在第一時間點時，年齡小的組大劑量甲氨蝶呤酐平均值也明顯低，用藥后前4 d液體排出量，對應酸堿度，結果顯示明顯高，這些便于甲氨蝶呤在體內消除，表現藥物濃度在第一時點偏高，隨后的時點又偏低，提示在相對年幼患兒中藥物可能消除較快。見表2。

2.3 體型對藥物消除影響 用患兒體重與身高的比來體現體型，用平均值作為標準，低于均值為偏低。37例次為偏瘦組，其余33例次為相對偏胖組，結果胖瘦對藥物濃度影響見表3。一般年齡小的體型偏瘦，體重、身長較小，但每平米的甲氨蝶呤用量較大，導致 第一時點藥物濃度較高，而后幾個時點藥物濃度明顯比體型偏胖的患兒低。見表3。

表1 按性別統計血藥濃度對比

表2 按年齡大小統計血藥濃度對比

表3 對比按胖瘦統計的血藥濃度

3 討論

甲氨蝶呤是抗葉酸類抗腫瘤藥，通過抑制二氫葉酸還原酶而達到抗腫瘤的作用，它的蛋白合率高。腎臟是大劑量甲氨蝶呤的主要排泄途徑。我國對影響甲氨蝶呤體內消除的因素有很多報道。但各有各的說法。

在這次研究中可以看出年齡偏小的，用藥后的前4 d液體排出量高，2 d以后藥物濃度偏低。體型偏瘦的患兒藥物用量較大，藥物濃度上表現出前兩個時點濃度偏高，后幾個時點濃度又明顯偏低，這就提醒我們臨床醫生關注體型偏胖患兒，避免用藥延遲消除的發生。從表1得出甲氨蝶呤的血藥濃度女性明顯低于男性，實際是由于單位體表面積男性用藥量明顯高于女性所引起的，與男女性別沒有直接的關系。

總結以上結論可以得出，在本研究中，患兒的年齡、體型、液體排出量，對藥物消除有影響;性別不影響藥物消除，每個因素對甲氨蝶呤在體內消除影響情況不能具體用定量表現，只能在均數對比中發現一些趨勢[3]，間接找出藥物體內消除因素的各種影響因素，指導臨床用藥。有于本次研究的局限性又有待于今后多次多例數的研究得出更準確的結果。

[1]張永紅.兒童非霍奇金淋巴瘤的分層治療.中國小血液與腫瘤雜志，2010，8:246-249.

[2]郗彥風，王晉芬.霍奇金淋巴瘤病理誤診原因分析.白血病.淋巴瘤，2011，12:227-229.

[3]張復華，尹松梅.惡性淋巴瘤78例誤診分析.臨床誤診誤治，2010，10:3065.