放化療同步治療中晚期宮頸癌的療效分析

徐曉穎 王佳佳 鄒麗娟

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，早期癥狀往往不明顯，約2/3的宮頸癌確診時已進展為疾病晚期。中晚期宮頸癌的傳統治療首選放療，但單純放療無法阻斷腫瘤細胞的擴散與轉移。故美國癌癥研究會推薦同步放化療作為中晚期宮頸癌患者的標準治療模式［1］。本研究回顧性比較同步放化療與單純放療的臨床療效及不良反應，并探討影響中晚期宮頸癌同步放化療的相關預后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2006年1月－2010年1月于我科首次接受治療的137例經病理檢查證實的中晚期宮頸癌患者的臨床資料進行回顧性分析。患者年齡17～80歲，中位年齡52歲，KPS評分≥70分，無嚴重合并癥，心肺功能良好，能夠耐受放化療，經患者及家屬同意并簽署放化療知情同意書。137例患者分為2組，68例采用同步放化療;69例采用單純根治性放療。淋巴結轉移者有影像學資料支持。(Ⅱa和Ⅲa期入組患者較少，故合并為Ⅱ和Ⅲ期)。2組患者一般資料比較無統計學意義，具可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 放療方法 采用6MV-X線。盆腔三維適形放療:臨床靶區(CTV)包括子宮、宮頸、陰道等原發腫瘤區域及髂總、髂內外、閉孔、骶前淋巴結區域及其周圍組織。CTV外放10 mm作為計劃靶區(PTV)。劑量:180～200 cGy/次，5次/周，DT:3000 cGy/15～17次。盆腔常規放療:盆腔前后四野對穿照射(中間擋鉛)，上界于髂嵴(第4或第5腰椎)水平，下界至閉孔下緣(盆底)水平，外側界至真骨盆外1～2 cm，照射范圍包括髂總1/2、髂內、髂外、閉孔、骶前等淋巴結。劑量:180～200 cGy/次，1次/日，5次/周。三維適形放療基礎上加量至DT:4500 cGy/7～8次。腔內后裝治療:放射源為192Ir，參考點為A點，參考劑量600 cGy/次，累計劑量3600～4200 cGy/6～7次。依據病情決定施源器進入宮腔深度，依據腫瘤大小決定放療劑量，腫瘤體積大者劑量高。常規放療期間交替腔內后裝治療，1次/周，后裝腔內治療當日不行體外放療。

1.2.2 化療方法 采用順鉑(DDP)單藥方案化療，順鉑30 mg/m2靜脈點滴，1次/周，共3～6次。

1.3 觀察指標

近期療效評價依據實體瘤治療療效評價標準RECIST分為完全緩解、部分緩解、病變穩定、病變進展，有效率為CR+PR。總生存率(overall survival rate，OS):指單純放療或同步放化療結束后觀察期間存活的患者數占全部觀察人數的比率。急性不良反應包括直腸反應、生殖泌尿道反應、血液學毒性、胃腸道反應。晚期不良反應包括放射性直腸炎、放射性膀胱炎。

1.4 隨訪

隨訪3年，其中6例失訪，失訪按死亡計算，隨訪率 95.6%。

1.5 統計學方法

收集的數據應用SPSS 17.0統計軟件進行處理。計數資料比較用χ2檢驗，計量資料比較用t檢驗，單因素分析用χ2檢驗，多因素分析用logistic回歸模型。

2 結果

2.1 近期療效比較

治療結束后3個月，同步放化組CR 29例，PR 33例，SD 6例;單純放療組 CR 18例，PR 36例，SD 14例，PD 1例。同步放化組的完全緩解率及有效率分別為(42.6%，91.2%)，與單純放療組(26.1%，78.3%)比較，差異均有統計學意義(χ2=4.167，P=0.041;χ2=4.402，P=0.036)。

2.23 年生存率(OS)比較

同步放化組的3年OS為75.0%(51/68)，高于單純放療組的58.0%(40/69)，差異具有統計學意義(χ2=4.453，P=0.035)。

2.3 對同步放化組3年OS進行相關因素分析

2.3.1 單因素統計分析結果 腫瘤大小、病理類型、臨床大體分型、治療前有無淋巴結轉移、是否貧血對3年OS有影響(P＜0.05);但臨床分期、順鉑增敏次數對3年OS沒有明顯影響(P＞0.05)。見表1。

表1 影響同步放化療3年OS的單因素分析

2.3.2 Logistic多因素回歸分析 腫瘤大小、病理類型及治療前有無淋巴結轉移明顯影響3年OS，是其獨立影響因素。臨床大體分型、治療前有無貧血等因素影響3年OS，但差異不顯著(P＞0.05)，見表2。

表2 影響同步放化療3年OS的多因素分析

2.4 2組不良反應比較

2.4.1 急性不良反應 同步放化組中骨髓抑制、胃腸道反應發生率(60.3%，63.2%)明顯高于單純放療組(40.6%，30.4%)，差異有統計學意義(P ＜0.05)，但多為1～2級，均在耐受范圍，對癥處理后可緩解。2組直腸反應主要表現為輕中度腹瀉，予止瀉、腸黏膜保護治療后癥狀均能緩解。2組泌尿生殖道反應，均為1～2級，發生率差異無統計學意義。見表3。

表3 急性不良反應發生率比較(例)

2.4.2 晚期不良反應 同步放化組的放射性直腸炎及膀胱炎發生率分別為7.3%(5/68)和4.4%(3/68)，單純放療組為 4.3%(3/69)和 2.9%(2/69)，差異均無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

目前，中晚期宮頸癌多采用放化療結合的綜合治療。單純放療不能控制射野以外的亞臨床浸潤灶，而這些病灶恰恰成為放療后腫瘤擴散或復發的根本原因。雖有學者嘗試提高照射劑量來提高盆腔局控率，但發現放療達一定劑量后局控率并不會隨之提高，晚期并發癥發生率卻會顯著增加［2］。

國內外大多研究認為同步放化療與單純放療相比能夠提高中晚期患者的近期療效，改善遠期生存率。Green等［3］對包括4921例患者在內的24個隨機對照試驗進行的Meta分析顯示，同步放化組較單純放療組總生存率及無進展生存率分別提高10%和13%，局控率及遠處轉移控制率也獲得收益。周陳華等［4］報道128例中晚期患者同步放化療的近期有效率為89.1%，3年生存率為73.4%，明顯高于單純放療組(62.5%，51.6%)，P ＜0.05。本組結果與上述文獻接近。

幾乎所有相關文獻［5-7］均表明同步放化療的骨髓抑制或胃腸道反應發生率高于單純放療，且有統計學意義，但不可逆的急性不良反應很少發生，不會影響放療劑量及治療計劃的完成。臨床研究證實化療藥并不會增加放療的不良反應，盡管急性期不良反應大，但晚反應與單純放療并無區別。本研究結果與文獻記載基本一致。說明同步放化療是基于確切臨床療效基礎上的安全可耐受的治療模式，值得臨床推廣。

在眾多預后危險因素中，淋巴結轉移是被公認為影響預后的主要獨立因素。有無淋巴結轉移直接影響患者的術后及治療方式的選擇。Creasman等［8］在對包括6 500例患者在內的25個以腫瘤體積、臨床分期、淋巴結轉移等作為潛在預后因素的研究分析中發現，將淋巴結轉移作為獨立預后因素的文獻高達91%，明顯高于其他因素。馮淑瑜等［9］報道淋巴結轉移者多有宮頸管深肌層浸潤，且伴盆腔淋巴結轉移者大多出現多組淋巴結轉移，并有跳躍性轉移現象，預后不理想。本研究中無論單因素還是多因素分析均證實初診時存在淋巴結轉移是預后不良的重要且獨立的影響因素。值得注意的是，本研究中有淋巴結轉移者仍有半數達到3年OS，提示盡管遠期預后不理想，但初診時不應輕易放棄治療，有必要接受同步放化療以降低遠處轉移風險。

長久以來，局部腫瘤大小被認為是宮頸癌1個重要預后因素。姚志偉等［10］報道的580例Ⅱ、Ⅲ期腫瘤直徑≤4 cm的5年生存率(73.91%，60.58%)明顯高于直徑 ＞4 cm 的(40.32%，40.18%)，差異有統計學意義。本研究中的單因素及多因素分析均顯示直徑＞4 cm的患者同步放化療的臨床療效欠佳，預后不理想。

宮頸癌的病理類型主要有鱗癌與腺癌(包括腺鱗癌)。多數回顧性分析顯示腺癌預后較鱗癌差。國外文獻報道［11］，非鱗癌容易出現血行轉移，腺鱗癌與余型別比較復發時間短。表明病理類型是重要預后因素。也有一些學者［12］不贊同，提出其與治療及預后的關系尚不確切。本研究單因素與多因素分析均支持支持病理類型是重要獨立影響因素。

依據宮頸腫瘤發展規律及研究術后病理標本發現，內生型腫瘤多有血管、淋巴結轉移，且多有宮頸管、宮體受侵，而外生型腫瘤浸潤宮頸深度較淺，宮旁及宮體侵犯少見，間質少，血運豐富。所以一般認為:菜花型臨床療效優于結節型，潰瘍型最差。本組單因素分析結果與文獻報道基本相符。

由于存在長期慢性失血或急性大出血，中晚期患者貧血癥狀相當多見。中國醫學科學院腫瘤醫院［13］對Ⅱ、Ⅲ期患者的研究發現，治療前HGB濃度在80 g/L以下者，比120 g/L以上者的5年生存率下降30%左右。本組單因素分析中以HGB水平110 g/L為界，治療前HGB正常者3年OS優于低HGB者(P＜0.05)，但是在多因素分析中未體現，可能是各因素相互制約所致。

大多研究認為無論采取何種治療方式，期別越早，治療效果相對會好。從中科院腫瘤醫院一項針對7 200例患者10年生存率與治療失敗率的分析［14］中可看出隨著分期的提高5年生存率呈遞減的趨勢。但本組單因素分析結果:臨床分期對3年OS影響無統計學意義。與文獻出現差異的原因，考慮可能①入組試驗數偏少或治療設備上的差距，②婦科檢查與檢查者主觀意見有一定關系，③Ⅲ期宮旁浸潤重，后裝治療時加大了劑量，Ⅱ期宮旁浸潤較輕，劑量上有所欠缺，④患者體質不同，⑤有報道指出，腫瘤病理分化程度對預后發揮極其重要作用，但本資料未統計分化程度對預后的影響，不排除試驗設計的誤差。

目前適合同步放療最佳的化療方案仍無定論，多數選擇以鉑類為基礎的化療藥。2006年Sirak等［15］進行的一項關于順鉑增敏次數耐受性與生存預后評價的研究顯示，增敏次數≥3次有助于提高宮頸癌局控率及生存率，但此研究樣本量較小，有待于大樣本前瞻性隨機對照試驗驗證。另外，由于本研究入組患者的順鉑化療頻率為3～6次/周，增敏＜4次者均為3次，差距較不明顯，也可能是出現差異的原因之一。

綜上所述，中晚期宮頸癌患者采用同步放化療能獲得較理想的近期療效及明顯的生存優勢。治療前淋巴結轉移、腫瘤體積、病理類型是影響中晚期宮頸癌預后的獨立因素，部分學者對此也存在分歧，因此，還需大量前瞻性隨機對照試驗來進一步研究不同因素對預后的影響。

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