雷替曲塞或氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑治療轉移性結直腸癌的療效比較

郭晶晶 鄭 勤 王立瑋

轉移性結直腸癌常用的化療方案是FOLFOX方案，即奧沙利鉑和氟尿嘧啶(5-FU)、亞葉酸鈣(CF)聯合化療。雷替曲塞(Rahitrexed)是1種胸腺合成酶抑制劑，屬于1種喹唑啉葉酸鹽類似物，1996年在英國上市，目前已有16個國家將雷替曲塞作為晚期結直腸癌的一線用藥。它屬于細胞毒抗癌藥物，通過抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)起作用，通過還原型葉酸甲氨蝶呤細胞膜載體被細胞主動攝取，進入細胞后能快速完全地被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物。這些多聚谷氨酸類化合物是比雷替曲塞更強的TS抑制劑，從而抑制細胞DNA的合成，發揮細胞毒作用。我們回顧性分析雷替曲塞聯合奧沙利鉑與氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑的治療效果，評價雷替曲塞治療結直腸癌的療效及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集南京市第二醫院2008年1月至2011年8月采用雷替曲塞+L-HOP化療方案治療的結直腸癌28例，采用5-Fu、CF聯合奧沙利鉑化療方案治療的結直腸癌30例。所有患者均經病理組織學或細胞學確診，其中男性33例，女性25例，年齡27～75歲，中位年齡56歲;結腸癌25例，直腸癌33例;腹腔內轉移10例，肝轉移30例，肺轉移9例，骨轉移7例，顱內轉移2例。一般情況按Karnofsky評分為70～100分，預計生存期超過3個月，臨床上具有可測量病灶，肝腎功能、外周血象、心電圖等檢查均無化療禁忌。復治病例接受過5-Fu、CF聯合順鉑(PDD)或羥基喜樹堿(HCPT)等治療，但未曾用過奧沙利鉑(L-OHP)及雷替曲塞，相關治療至少停止1個月以上。2組病例基本資料差異無統計學意義，見表1。

表12 組患者臨床基本資料(例)

1.2 治療方法

雷替曲塞+L-OHP組:雷替曲塞3 mg/m2靜脈滴注，第1天;奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，第1天。5-Fu+CF+L-OHP組:CF 200 mg/m2靜脈滴注，第1～5天;5-FU 375 mg/m2靜脈滴注，第1～5天;奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，第1天。2個方案均3周為1個周期。治療3個周期評價療效。治療直至疾病進展或毒性不能耐受，最多6個周期。所有化療均按常規行預防嘔吐處理，每周期結束時復查血常規、尿常規、肝腎功能、心電圖等，間歇期每周復查血常規1次。

1.3 療效和不良反應評價

近期療效按WHO實體瘤評價標準(RECIST1.0)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和疾病進展(PD)，以CR+PR計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。無疾病進展時間(PFS)定義為從隨機分組治療開始至第1次證實疾病進展或因癌癥死亡的時間。不良反應按照NCI毒性分級標準分為0～4級，每周期進行不良反應評價。隨訪時間從化療結束開始到死亡、失訪或隨訪結束。

1.4 統計學分析

采用SPSS19.0統計軟件進行統計學處理，樣本率比較采用 χ2檢驗，生存曲線用Kaplan-Meier方法繪制，生存差異用Log-rank法比較，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

經治療后觀察，雷替曲塞+L-OHP組客觀有效率為28.6%，5-Fu+CF+L-OHP 組為16.7%，2 組差異無統計學意義(χ2=1.180，P=0.277)。雷替曲塞 +L-OHP組疾病控制率為71.4%，5-Fu+CF+L-OHP組為70.0%，2組差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.2 遠期療效

隨訪截止于2011年8月31日。雷替曲塞+LOHP組的中位 PFS為 8.4個月(95%CI:5.418～11.382個月)，5-Fu+CF+L-OHP 組的中位 PFS 為6.9個月(95%CI:6.363～7.437個月)，2組比較有統計學意義(χ2=3.861，P=0.049)。見圖1。

2.3 不良反應

2組不良反應主要為惡心嘔吐、腹瀉、神經病變、貧血、中性粒細胞減少、發熱及感染等，均無治療相關性死亡。見表3。

表3 2組結直腸癌患者不良反應比較(例)

圖1 2組結直腸癌患者的PFS比較

3 討論

全身化療是晚期結直腸癌的重要治療手段，目前主要以5-Fu或其類似物為基礎的化療方案，雷替曲塞作為新生的5-Fu類似物，是喹啉類葉酸鹽類類似物，可特異性直接抑制胸苷酸合成酶而產生細胞毒作用。近年來國內外各種臨床試驗已經證實，雷替曲塞對于長期結直腸癌、肺癌等多種腫瘤具有較好的療效，且具有相對使用方便、不良反應少等的優點［1，2］。

奧沙利鉑也是常用于治療晚期結直腸癌的藥物，多項臨床試驗顯示，奧沙利鉑聯合雷替曲塞治療晚期結直腸癌的有效率為16% ～54%，中位PFS為4～10.3個月，中位總生存時間(OS)為 9～14.8個月［3～10］。

本研究中雷替曲塞聯合奧沙利鉑組的客觀有效率與5-Fu、CF聯合奧沙利鉑組對比，差異無統計學意義(P=0.277)。而王佳蕾等［11］的研究表明，雷替曲塞聯合奧沙利鉑組RR為29.1%，高于5-Fu、CF聯合奧沙利鉑組的17.0%，兩者差異有統計學意義。本研究中2組療效差異無統計學意義的原因可能與入組樣本量較少有關，有待進一步收集樣本量進行研究。雷替曲塞聯合奧沙利鉑組的中位PFS為8.4個月，5-Fu、CF聯合奧沙利鉑組的中位PFS為6.9個月，2組比較有統計學意義(χ2=3.861，P=0.049)。本研究表明雷替曲塞聯合奧沙利鉑組較傳統的5-Fu、CF聯合奧沙利鉑組可獲得更長的無進展生存時間，部分患者受益。

本研究顯示，雷替曲塞聯合奧沙利鉑化療的不良反應主要為惡心嘔吐、腹瀉、神經病變、貧血、中性粒細胞減少、轉氨酶升高、發熱及感染等，與5-Fu、CF聯合奧沙利鉑組比較無顯著差異，且大部分不良反應經對癥處理后均能得到有效控制，不影響化療藥物的繼續使用。與5-Fu、CF常需要持續滴注相比，雷替曲塞使用方便，更易被患者接受。

綜上所述，雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案治療晚期結直腸癌，無疾病進展時間明顯長于5-Fu、CF聯合奧沙利鉑方案，不良反應相當且使用方便，值得臨床進一步研究使用。

［1］Cocconi G，Cunningham D，Van Cutsem E，et al.Open，randomized，multicentertrial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorinin patients with advanced colorectal cancer〔J〕.J Clin Oncol，1998，16(9):2943.

［2］Bottomley A，Gaafar R，Manegold C，et al.Short-term treatment-related symptoms and quality of life:results from an international randomized phaseⅢstudy of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma〔J〕.J Clin Oncol，2006，24(9):1435.

［3］Gravalos C，Salut A，García-Girón C，et al.A randomized phaseⅡstudy to compare oxaliplatin plus 5-fluorouracil and leucovorin(FOLFOX4)versus oxaliplatin plus raltitrexed(TOMOX)as first-line chemotherapy for advanced colorectal cancer〔J〕.Clin Transl Oncol，2012，14(8):606.

［4］Khouri C，Guiu B，Cercueil JP，et al.Raltitrexed and oxaliplatin hepatic arterial infusion for advanced colorectal cancer〔J〕.Anticancer Drugs，2010，21(6):656.

［5］Viéitez JM，Valladares M，Peláez I，et al.A randomized phaseⅡstudy of raltitrexed and gefitinib versus raltitrexed alone as second line chemotherapy in patients with colorectal cancer〔J〕.Invest New Drugs，2011，29(5):1038.

［6］Geurs F，Vandewaeter S，Ponette S，et al.Successful and well-tolerated second line therapy with cetuximab，irinotecan，and raltitrexed in progressive liver disease due to metastatic colon cancer〔J〕.J Gastrointest Cancer，2008，39(1～4):26.

［7］束永前，劉凌翔，劉 平，等.5-Fu/LV+L-OHP方案靜脈及腹腔熱灌注化療對T4期結直腸癌的療效對比觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2005，20(3):282.

［8］Vakhabova JV，Semenov NN，Dobrova NV，et al.Clinical study of combined use of tomudex(raltitrexed)and xeloda(capecitabine)as first-line treatment for patients with metastasizing colorectal cancer〔J〕.Bull Exp Biol Med ，2008，145(2):249.

［9］Popov I，Carrato A，Sobrero A，et al.Raltitrexed(Tomudex)versus standard leucovorinmodulated bolus 5-fluorouracil:Resultsfrom the randomised phaseⅢPan-European Trial in Adjuvant Colon Cancer 01(PETACC-1)〔J〕.Eur J Cancer，2008，44(15):2204.

［10］Aristides M，Chen J，Schulz M，et al.Conjoint analysis of a new Chemotherapy:willingness to pay and preference for the features ofraltitrexed versus standard therapy in advanced Colorectal Cancer〔J〕.Pharmacoeconomics，2002，20(11):775.

［11］王佳蕾，李 進，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑治療局部晚期或復發轉移性結直腸癌的隨機對照多中心Ⅲ期臨床試驗〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2012，17(1):6.