重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療肝轉(zhuǎn)移腸癌的臨床觀察

盛華明 沈偉生 曾 潔

結(jié)直腸癌發(fā)病率較高［1］，而肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的1種遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，也是造成結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因之一。恩度作為重組人血管內(nèi)皮抑制素，臨床前研究已證實(shí)其具有廣譜的抗腫瘤作用。我們對(duì)我院收治的肝轉(zhuǎn)移腸癌患者給予重組人血管內(nèi)皮抑制素治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本科于2007年6月－2010年6月收治64例腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中男性35例，女性29例;初治患者10例，復(fù)治患者54例;年齡28～82歲，中位年齡63歲。原發(fā)病灶位于直腸33例，位于結(jié)腸31例。同時(shí)肝轉(zhuǎn)移患者43例，異時(shí)肝轉(zhuǎn)移患者21例。肝轉(zhuǎn)移灶為多發(fā)病灶患者54例，單發(fā)病灶患者10例。肝轉(zhuǎn)移為單葉轉(zhuǎn)移患者47例，雙葉轉(zhuǎn)移患者17例。所有入組患者均為不可手術(shù)患者，KPS評(píng)分大于60分，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月。患者根據(jù)治療方式不同分為實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組，每組32例，2組患者性別、年齡、病理分型、Karnofsky PS評(píng)分等各項(xiàng)資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，P ＞0.05。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用FOLFOX4方案，如下:奧沙利鉑(OXA)85 mg/m2，靜脈滴注，d1;亞葉酸鈣(LV)200 mg/m2，靜脈滴注 2 h，氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2，靜脈推注，d1～2;后續(xù)氟尿嘧啶(5-FU)600 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注22 h;2周為1個(gè)治療周期。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用重組人血管內(nèi)皮抑制素，7.5 mg/m2，靜脈滴注，d1～14。當(dāng)治療藥物引起不良反應(yīng)需進(jìn)行治療時(shí)，可給予對(duì)癥處理的藥物。

1.3 療效評(píng)估

1.3.1 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。臨床有效率:CR+PR/總例數(shù)×100%;臨床收益率:CR+PR+SD/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 觀察入組患者消化道不良反應(yīng)，檢測(cè)生化指標(biāo)、血常規(guī)指標(biāo)，評(píng)價(jià)肝腎功能及骨髓抑制情況等不良反應(yīng)。按照WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)參照Karnofasky(KPS)評(píng)分:治療前后對(duì)所有入組患者進(jìn)行KPS評(píng)分。如治療后KPS評(píng)分較治療前增加的分值≥10分，則定義為生活質(zhì)量改善，治療后KPS評(píng)分較治療前的分值減少≥10分，則定義為生活質(zhì)量下降，治療后KPS評(píng)分較治療前增加或減少的分值＜10分則定義為生活質(zhì)量穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

入組患者均接受2個(gè)周期以上的治療，實(shí)驗(yàn)組共進(jìn)行141個(gè)周期的治療，對(duì)照組進(jìn)行了153個(gè)周期的治療。近期療效評(píng)價(jià)結(jié)果如下，對(duì)照組:CR 1例，PR 12例，SD 4例，PD 15例;實(shí)驗(yàn)組:CR 2例，PR 14例，SD 9例，PD 7例。對(duì)照組臨床有效率40.6%，實(shí)驗(yàn)組為50.0%，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對(duì)照組的臨床收益率為53.1%，實(shí)驗(yàn)組為78.1%，P＜0.05，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 不良反應(yīng)

2組患者的不良反應(yīng)均為骨髓抑制、肝腎功能損傷以及惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)，大部分不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ度，僅少數(shù)患者出現(xiàn)Ⅲ度白細(xì)胞下降和血小板減少。見(jiàn)表1。

表1 2組患者不良反應(yīng)比較(例)

2.3 生活質(zhì)量

對(duì)照組生活質(zhì)量改善14例，穩(wěn)定8例，下降10例;實(shí)驗(yàn)組生活質(zhì)量改善17例，穩(wěn)定14例，下降10例。生活質(zhì)量改善對(duì)照組為 43.7%，實(shí)驗(yàn)組為53.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P ＜0.05。

3 討論

腸癌由于早期臨床癥狀不明顯，所以早期診斷率較低。腸癌初診時(shí)有10%～25%的患者已存在同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，有20%～25%的患者此后發(fā)生異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。臨床上常通過(guò)檢測(cè)門(mén)靜脈血流中是否存在癌細(xì)胞來(lái)判斷是否發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移，而一旦發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后較差。目前腸癌仍以手術(shù)切除為首選方法。手術(shù)后切除率和治愈率有了一定的提高，但還是有50%患者發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也高達(dá)50%，而死于肝轉(zhuǎn)移者達(dá)60% ～90%。因此，肝臟是結(jié)直腸癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最主要的部位，而肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)腸癌患者死亡的主要原因之一。

血管內(nèi)皮抑素(endostatin，ES)是1種血管生成抑制因子，通過(guò)抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移抑制腫瘤。目前國(guó)外研究多集中于其對(duì)于肺癌的抗腫瘤血管生成作用以及如胸膜腔內(nèi)注射治療腫瘤的作用等，國(guó)內(nèi)多集中于抗肺癌腫瘤血管生成的臨床研究，并有逐漸向其它實(shí)體瘤延伸的趨勢(shì)。最新研究表明:ES對(duì)部分頭頸癌、直腸癌、胃癌、大腸癌、肺癌、卵巢癌等細(xì)胞系具有抗腫瘤作用［2-3］。梁曉宇等研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF可能通過(guò)促進(jìn)腫瘤新生血管的生成而促進(jìn)血行轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移灶的形成，是形成肝轉(zhuǎn)移的重要因素［4］。

轉(zhuǎn)移癌形成的基礎(chǔ)與前提是腫瘤血管在局部的生成。當(dāng)轉(zhuǎn)移的病灶處于血管生成的前期或無(wú)血管生成時(shí)，局部病灶內(nèi)癌細(xì)胞的增殖與凋亡基本處于平衡的狀態(tài)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為此時(shí)轉(zhuǎn)移灶處于休眠的狀態(tài)［5-6］，而一旦新生的血管系統(tǒng)得以建立，癌細(xì)胞的增殖處于優(yōu)勢(shì)狀態(tài)時(shí)，則腫瘤轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為迅速發(fā)展。故對(duì)于轉(zhuǎn)移灶的治療，應(yīng)將重點(diǎn)放在保持腫瘤內(nèi)微血管的休眠狀態(tài)，盡可能延緩病情的發(fā)展［7-8］。本研究通過(guò)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合常規(guī)靜脈化療治療腸癌肝轉(zhuǎn)移，以期通過(guò)化療藥殺滅腫瘤細(xì)胞，而恩度抑制腫瘤新生血管形成，兩者聯(lián)合使用從而提高療效。結(jié)果表明，單純采用FOLFOX4方案進(jìn)行治療的患者與恩度聯(lián)合FOLFOX4方案進(jìn)行治療的患者的臨床有效率分別為40.6%和50.0%，2組相比無(wú)顯著性差異;2組的臨床收益率為53.1%和78.1%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在毒副作用方面，恩度并沒(méi)有增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療能提高腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床收益率，且不增加不良反應(yīng)，值得在臨床進(jìn)一步研究。

［1］鐘陸行，熊建萍，張 凌，等.放療聯(lián)合卡培他濱同期治療術(shù)后直腸癌療效分析〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2011，26(4):381.

［2］Sun S，Schiller JH.Angiogenesis inhibitors in the treatment of lung cancer〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol，2007，62(2):93.

［3］劉梅梅，李佩玲，隋麗華，等.內(nèi)皮抑素對(duì)人卵巢癌細(xì)胞系生長(zhǎng)的抑制作用〔J〕.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2007，27(7):772.

［4］梁曉宇，王 濤，楊曉東，等.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管形成因子-2及纖連蛋白與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究〔J〕.中華胃腸外科雜志，2005，8(1):20.

［5］徐建國(guó).大腸癌肝轉(zhuǎn)移的分子靶向治療進(jìn)展〔J〕.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2012，25(5):458.

［6］彭 杰，唐清碧，杜 池，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合FoLFox4方案治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床觀察〔J〕.西部醫(yī)學(xué)，2012，24(7):1270.

［7］冉文華.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療研究進(jìn)展〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(9):1069.

［8］丁志軍.老年直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析〔J〕.局解手術(shù)學(xué)雜志，2013，22(1):93.