雙環(huán)醇治療酒精性脂肪肝的療效觀察

天津市第四中心醫(yī)院（300140）馮欣 王鵬

酒精性脂肪肝的損害程度與飲酒量、飲酒時(shí)間和方式均有密切關(guān)系。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，每日飲酒比間斷飲酒危害性大。隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高，我國(guó)酒精性肝病的發(fā)病率明顯增加，已經(jīng)成為僅次于病毒性肝炎的肝臟疾病，也日益受到人們重視，而有所局限的是目前酒精性肝病的治療方面除了戒酒、支持治療外，缺乏特效的治療措施。我院應(yīng)用雙環(huán)醇治療酒精性脂肪肝90例，取得了較好療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部病人來(lái)自于2012年6月～2013年3月期間來(lái)我院門(mén)診就診的患者，酒精性脂肪肝90人。入選標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2002年10月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組南京會(huì)議制定的酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。將90例患者隨機(jī)分為兩組。治療組45例，對(duì)照組45例。兩組患者在年齡、性別、嗜酒程度、病程、臨床表現(xiàn)、肝功能及B超檢查結(jié)果均具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組給予雙環(huán)醇片50mg，每日三次，對(duì)照組給予甘草酸二銨膠囊150mg，每日三次。療程36周。治療前全部入組患者均進(jìn)行肝組織活檢確診為酒性肝病，90例患者療程結(jié)束后再次行肝組織活檢進(jìn)行自身對(duì)照。

1.3 觀察方法 ①癥狀和體征：包括乏力、腹脹、肝區(qū)疼痛、黃疸、肝脾腫大及治療前后變化。②肝功能：ALT、AST、ALP、GGT；以上所有項(xiàng)目于治療前、治療36周各隨訪一次。③血清谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GST-Px）和丙二醛（MDA）：治療前、治療36周各檢測(cè)一次。④血脂：TC、TG、LDL-C、HDL-C治療前、治療36周各檢測(cè)一次。⑤腹部B超：治療前后B超影像比較。

1.4 療效評(píng)價(jià) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[1][2]：①痊愈：臨床癥狀、體征消失，肝功能正常；②顯效：臨床癥狀、體征基本消失，肝功能基本正常；③有效：臨床癥狀、體征減輕，肝功能較治療前下降50%以上且低于正常值2倍以下；④無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重。總有效率指痊愈、顯效、有效的總百分比。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 結(jié)果數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，用SPSS12.0軟件進(jìn)行分析，以P＜0.05判斷為差異有顯著性。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，組間比較用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察 兩組在治療后的療效變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)附表1、2、3和4。

2.2 有效率 治療組有效率97.8%，對(duì)照組為86.7%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝10.94，P＜0.01），見(jiàn)附表5。

從附表5結(jié)果可以看出，盡管在總有效率上兩者差異不大，但是治療組顯效率為97.8%，明顯高于對(duì)照組86.7%（P＜0.05）。統(tǒng)計(jì)顯示治療組治療酒精性脂肪肝療效顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明治療組在治療主要癥狀的程度上要優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 不良反應(yīng) 兩組在療程內(nèi)均無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

酒精是一種有機(jī)化合物，攝入的酒精大部分經(jīng)肝臟氧化分解。在代謝過(guò)程中，乙醇被氧化成乙醛。約80%的酒精被肝細(xì)胞中的乙醇脫氫酶催化，釋放大量氧離子，引起異常的氧化還原反應(yīng)。此外，有10%～20%的酒精被肝細(xì)胞微粒體乙醇氧化系統(tǒng)催化產(chǎn)生大量的自由基， 酒精中毒引起的肝損傷的機(jī)理比較復(fù)雜，除了乙醇的直接毒性作用外，乙醇代謝過(guò)程中產(chǎn)生大量的氧自由基，引起肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化，是形成肝臟損傷的一個(gè)原因[3][4][5]。

附表1 雙環(huán)醇和甘草酸二銨治療酒精性肝病肝功能比較

附表2 雙環(huán)醇和甘草酸二銨治療前后酒精性肝病患者血清MDA和GST-Px水平比較（mol/L）

雙環(huán)醇是我國(guó)自主研制的治療肝損傷的一類(lèi)新藥，I～Ⅳ期臨床試驗(yàn)[6][7][8]及兩年來(lái)的臨床應(yīng)用顯示了良好的保肝降酶作用。同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明雙環(huán)醇口服給藥可明顯降低乙醇中毒引起的小鼠死亡和肝損傷。筆者將肝組織學(xué)明確診斷為酒精性脂肪肝的患者隨機(jī)分為兩組，一組用雙環(huán)醇治療，另一組用甘草酸二銨做為對(duì)照。結(jié)果顯示：ALT、ALP和GGT的恢復(fù)速度和程度明顯優(yōu)于對(duì)照組；從治療前后的組織學(xué)積分比較，雙環(huán)醇能在一定程度上改善肝內(nèi)脂肪沉積、炎癥壞死和纖維化；在改善脂肪沉積、炎癥壞死方面，兩組無(wú)顯著性差異，而雙環(huán)醇組改善纖維化優(yōu)于甘草酸二銨組。雙環(huán)醇對(duì)酒精性脂肪肝有較好的治療效果。

雙環(huán)醇有良好的保肝降酶作用，其機(jī)理可能是誘導(dǎo)體內(nèi)抗氧化物谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）和還原型谷胱甘肽（GSH）提高肝細(xì)胞抗氧化能力，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示雙環(huán)醇能維護(hù)小鼠肝細(xì)胞線粒體的功能，提高線粒體內(nèi)GSH水平，而降低MDA水平[5][9]。既往認(rèn)為GST-Px在還原性谷胱甘肽氧化過(guò)程中具有逆轉(zhuǎn)催化效應(yīng)，而血清MDA水平在一定程度上反映了機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化的水平。在臨床研究方面，用DTNB法測(cè)定人血清GST-Px水平，同時(shí)測(cè)定血清MDA水平顯示，治療36周后與治療前對(duì)比GST-Px顯著上升，而MDA水平顯著下降，表明雙環(huán)醇可減輕酒精引起的脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致的肝損傷。

甘草酸是甘草的有效成分，存在α與β兩種差向異構(gòu)體。甘草酸二銨膠囊是中藥甘草有效成分的第三代提取物，與甘草酸早期制劑甘草酸單銨比較，具有生物利用度高、抗炎作用較強(qiáng)、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能等優(yōu)點(diǎn)，能明顯抑制肝臟組織中花生四烯酸（AA）代謝產(chǎn)物白細(xì)胞三烯酸（LTs）和前列腺素E2（PGE2），并有劑量依賴性，對(duì)ALT無(wú)直接滅活作用。研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸二銨可以通過(guò)抑制細(xì)胞膜磷脂釋放AA或抑制磷脂酶A2（PLA2）活性，從而減少AA經(jīng)環(huán)氧酶和脂氧酶代謝產(chǎn)物L(fēng)Ts和PGE2。此外，本品不僅易與類(lèi)固醇激素的靶細(xì)胞結(jié)合，而且對(duì)Δ4-5β-還原酶的活性具有很強(qiáng)的抑制作用，可使肝內(nèi)脂皮質(zhì)素水平增高，后者又可受PLA2的抑制，產(chǎn)生“雙重”生理活性。因此，甘草酸二銨可能通過(guò)控制炎癥而發(fā)揮抗肝損害作用。

附表3 兩組患者治療前后血脂情況

附表4 兩組患者治療前后B超影像比較

附表5 療程結(jié)束后的有效率

本研究中治療組中用雙環(huán)醇，血壓前后變化不大，而且見(jiàn)效速度快，36周后各項(xiàng)指標(biāo)基本正常或好轉(zhuǎn)。對(duì)照組中用甘草酸二銨治療后血壓輕度升高及胃腸道反應(yīng)，甘草酸二銨為高極性大分子， 不易與細(xì)胞膜上受體結(jié)合，甘草酸二銨膠囊的不良反應(yīng)主要有納差、惡心、嘔吐、腹脹、皮膚瘙癢、蕁麻疹、口干和浮腫、頭痛、頭暈、胸悶、心悸及血壓升高，這些癥狀一般較輕，不必停藥。雙環(huán)醇連續(xù)服用半年無(wú)需減量可直接停藥，不反彈。而甘草酸二銨需逐漸減量，否則反彈較快。

綜上所述，雙環(huán)醇治療酒精性脂肪肝臨床效果顯著，副作用小，值得臨床推廣應(yīng)用。