萬古霉素腎毒性的研究進展

胡佳麗，張 菁

自1958年問世以來，萬古霉素作為治療耐甲氧西林金葡菌（MRSA）最常用的糖肽類抗生素已經應用了50余年。近年來，隨著MRSA檢出率的上升，萬古霉素被作為治療MRSA檢出的首選藥物廣泛使用。在關注該藥療效的同時，對其不良反應的防治也越來越不容忽視，而該藥主要的不良反應是腎毒性［1］。

萬古霉素的腎毒性反應最初主要是所含雜質太多所致，曾有人稱其為“密西西比泥漿”［2］。自1986年后，隨著發酵提取技術的發展，特別是高效液相層析技術的應用，萬古霉素的純度已由70%提高到95%左右，大大減少了其不良反應，尤其是腎毒性［2－3］。1956—1986年調查的57例萬古霉素相關腎毒性案例中，50%以上發生于萬古霉素最初上市6年內，雜質含量較高，單獨使用萬古霉素的腎毒性發生率為0～17%［4］。在萬古霉素純度提高后，Caunt等［5］調查了1993年發生的167例萬古霉素相關腎毒性事件，確定單獨使用萬古霉素腎毒性發生率降低為5%～7%。但近年來文獻報道，當萬古霉素谷濃度＞15 mg／mL時，腎毒性發生率達到29.6%，甚至更高［6］。因此我們在考慮萬古霉素療效的同時，選擇合適的給藥方案以降低萬古霉素的腎毒性顯得相當重要。現就萬古霉素腎毒性的定義和發病機制作一綜述，重點闡述萬古霉素腎毒性的影響因素，如萬古霉素的谷濃度、給藥劑量、給藥方式、聯合用藥等，為臨床和今后開展此方面的研究提供參考。

一、萬古霉素腎毒性的定義及檢測指標

評價萬古霉素腎毒性較為常用的定義為［3，6－7］：在接受萬古霉素治療期間，血肌酐絕對值連續2次較用藥前基線水平增加44.2μmol／L或增長率≥50%，或在沒有其他合理解釋的情況下連續2 d計算出的內生肌酐清除率（Ccr）都比其基線值降低50%。近期很多關于萬古霉素的文獻也用了急性腎損傷（AKI）的RIFLE標準或新的AKIN標準［8］。AKI的RIFLE診斷標準將AKI分為5級：腎損傷危險（risk）、腎損傷（injury）、腎衰竭（failure）、腎功能喪失（loss）和終末期腎衰竭（ESKD），但這一標準對AKI的診斷靈敏度和特異度不高。2005年公布的AKI AKIN標準，相比于RIFLE標準，能提高診斷的靈敏度，便于臨床早期診斷、早期干預，但是對新型生物標志物的要求也不斷提高。

目前臨床評價腎功能減退多采用血肌酐值、Ccr、血尿素氮和萬古霉素谷峰濃度等指標，但這些指標有一定的局限性，如其靈敏度不高又易受各種因素影響。現已不斷研發出特異度、靈敏度高的生物標志物為腎毒性指標，如中性粒細胞明膠酶相關性脂質運載蛋白、腎損傷分子－1、基因標志物等［9］。近期對萬古霉素腎毒性的研究中，以半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatin C）為腎功能指標應用得較為常見。半胱氨酸蛋白酶抑制劑C是人體正常生理情況下恒定產生的內源性物質，腎臟是其唯一的排泄器官，不受飲食等因素影響，血清檢測采用免疫比濁法。Tanaka等［10］以半胱氨酸蛋白酶抑制劑C為腎功能指標建立了164例MRSA感染患者的萬古霉素群體藥動學模型，通過Hoek’s公式估算結果發現，Ccr＝0.875×GFR（腎小球濾過率），預測值與實測值具有良好的相關性。且已有臨床試驗證據表明，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C對萬古霉素所致的腎臟損傷檢出陽性率和相關性均顯著高于血尿素氮和血肌酐值，在萬古霉素腎損傷監測中具有重要意義［11］。

二、萬古霉素腎毒性的發病機制及保護措施

萬古霉素腎清除率為1.09～1.37 mL·kg－1·min－1，90%以原型從腎小球濾過，經近端腎小管重吸收，其血漿半衰期與腎功能有關。藥物的半衰期越長，血藥濃度越高，使藥物的腎毒性增加。腎功能正常的情況下，成年人萬古霉素的清除半衰期為4～6 h，兒童清除半衰期為5～11 h，早產兒清除半衰期為4.3～21.6 h。而對于腎衰竭者，平均清除半衰期可達到7.5 d［12］。

盡管確切的萬古霉素誘發腎毒性的機制尚不完全清楚，動物實驗表明，萬古霉素的腎毒性與其損害腎小球并導致近端腎小管發生缺血壞死有關，其機制主要是萬古霉素導致腎小管近曲端上皮細胞氧化應激反應所致［13］。腎小管近曲端上皮細胞在萬古霉素作用下引起耗氧量增加和細胞內線粒體功能改變，而腎臟組織中抗氧化酶如超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等活性下降，活性氧產生增加，氧化應激反應在出現腎損傷時被激活。研究表明，萬古霉素可能會改變能量依賴型的腎小管上皮細胞重吸收功能，以此改變線粒體功能，引起氧化應激反應。人體研究表明，萬古霉素腎毒性并不局限于腎小管，還可能涉及髓區域（髓袢和集合管）。已有文獻報道了由于萬古霉素不良反應致死亡的兒童與成人案例，活檢證實為急性腎小管壞死［14］。

針對此發病機制，一些具有保護腎臟作用的抗氧化劑藥物也在動物實驗中得到深入研究。Celik等［15］對大鼠腎功能的研究結果表明，3種抗氧化劑分別和氨力農聯用比單獨使用萬古霉素能改善腎臟病理學（P＜0.05），并推測氨力農是抵抗萬古霉素腎毒性的最有效藥物。Ocak等［16］比較了維生素E、維生素C、N－乙酰半胱氨酸、咖啡酸苯乙酯聯用萬古霉素，以此降低腎毒性發生率，結果顯示維生素E保護效應最強。近期，Ahmida等［17］發現姜黃素在大鼠中能通過潛在的抗氧化劑活性提高抗氧化劑酶和谷胱甘肽的活性，改善萬古霉素誘導的腎損傷。但這些保護腎臟的藥物還需要進一步的臨床試驗來證明。

三、萬古霉素腎毒性的影響因素

（一）谷濃度 傳統觀點認為萬古霉素的谷濃度正常范圍為5～10 mg／L，谷濃度＞10 mg／L為中毒濃度。考慮到萬古霉素在肺組織中的濃度較低、細菌對萬古霉素的敏感性下降及MIC值漂移等因素，2009年美國醫院藥劑師學會（ASHP）、美國感染病學會（IDSA）以及感染病藥劑師學會（SIDP）達成共識，認為當治療成年患者腦膜炎、醫院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎等疾病時，萬古霉素的谷濃度值應超過10 mg／L，甚至達到15～20 mg／L［7］。但據現有的數據表明，萬古霉素的谷濃度值升高（＞15 mg／L）增加腎毒性的風險［18－19］。

Lodise等［18］從藥動學角度研究萬古霉素谷濃度與腎毒性的關系，結果萬古霉素谷濃度＞20 mg／L和10～20 mg／L時，腎毒性發生率分別為33%和21%，谷濃度＜10 mg／L時，腎毒性發生率降低至5%。另有研究表明，當萬古霉素的谷濃度超過推薦范圍＞20 mg／L時，腎毒性發生率非常高，甚至高達65%［19］。Bosso等［6］對MRSA感染的患者進行了一項前瞻性多中心臨床試驗，結果表明萬古霉素谷濃度＞15 mg／L和≤15 mg／L時，腎毒性發生率分別為29.6%和8.9%，谷濃度＞15 mg／L時，腎毒性風險幾乎增加了3倍。為了排除合用腎毒性藥物等其他因素的影響，8例單獨接受萬古霉素的小樣本量研究表明，谷濃度＞20 mg／L患者都發生了腎毒性［20］，但該研究結果仍需大樣本量的研究證實。

雖然萬古霉素低谷濃度（＜10 mg／L）能顯著降低腎毒性，但現有研究認為，萬古霉素的持續低血藥濃度與萬古霉素中介金葡菌（VISA）的產生有關，當萬古霉素血藥濃度持續在10 mg／L以下時，有可能導致VISA的產生［21］。因此，在萬古霉素的治療過程中（包括長期治療時），使谷濃度維持在10 mg／L以上，是取得臨床治療成功并有效防止耐藥的最重要的因素之一。

Rybak［22］認為萬古霉素谷濃度為4～5倍的MIC值時才有較好的細菌清除率。根據研究結果，當病原菌對萬古霉素的MIC值≥1 mg／L時，將谷濃度升至10～15 mg／L比較安全；對于一般的MIC＜1 mg／L的敏感MRSA，10 mg／L的谷濃度能夠保證大多數患者血中游離濃度在給藥間隔內達到4至5倍MIC。因此，雖然已有研究表明指南中提出的萬古霉素谷濃度15～20 mg／L能治療復雜MRSA感染［23］，但還需要更多數據證明其安全性。根據萬古霉素監測的指導原則［22］，如果要求達到谷濃度15～20 mg／L這一水平，特別是對于血流動力學穩定的患者，當每周檢測1次；谷濃度對于血流動力學不穩定的患者，增加監測谷濃度次數有助于預防腎毒性發生；采用常規劑量萬古霉素治療的患者（目標谷濃度＜15 mg／L），不建議頻繁監測。具體采取的監測頻率，主要由臨床醫師判斷和決定。

（二）給藥劑量 萬古霉素治療窗窄，過高的給藥劑量會引起腎毒性或細胞毒性，較低的給藥劑量會導致治療失敗甚至細菌耐藥性的產生［24］。已有研究數據表明，萬古霉素在常規劑量下（1 g或15 mg／kg，每12小時1次）幾乎不產生腎毒性和耳毒性，除非將其與有腎毒性的藥物聯用或大劑量給藥［3，25］。Hall等［26］對以體質量為依據的傳統萬古霉素給藥方案（15 mg／kg，每12小時1次）提出了質疑，認為其并不能降低住院患者MRSA的病死率，但該研究并未指明對腎毒性的影響。而當患者處于不同程度腎功能損害時，萬古霉素的給藥方案則應加以調整，此可參考2012年《熱病》中的治療指南，具體見表1［27］。

表1 腎功能損害成人患者萬古霉素的劑量調整＊Table 1 Dosage of vancomycin in adult patients with renal impairment

而國外的治療指南推薦萬古霉素的谷濃度為15～20 mg／L，一些臨床醫師也相應的把萬古霉素的給藥劑量提高到≥4 g／d。Lodise等［3］對此進行了291例患者的隨機隊列試驗，26例患者接受萬古霉素＞4 g／d，220例患者接受萬古霉素＜4 g／d，還有45例患者接受利奈唑胺治療，這3組的腎毒性差異有統計學意義（分別為34.6%，10.9%和6.7%，P＝0.001）。盡管該研究為一個隊列研究，但萬古霉素＞4 g／d與腎毒性的發生率有一定相關性，給藥劑量的安全性仍需進一步證實。該研究的不足之處在于沒有針對2～4 g／d劑量與腎毒性的關系進行評價。

對于嚴重VISA感染的患者，由于病情進展迅速，在萬古霉素治療過程中先使用一個負荷劑量來快速達到目標濃度是獲得臨床有效性的重要手段。目前臨床上負荷劑量的確定無統一的標準，主要采用給藥劑量500 mg或15 mg／kg。Wang等［28］對28例MRSA感染患者按萬古霉素負荷劑量500 mg／h和25 mg／kg，所有患者均未發生腎毒性，因此負荷劑量的確定有待研究。

（三）給藥方式 萬古霉素最有效的靜脈輸注方式一直存在著爭議。以往研究表明，相比于間歇輸注，萬古霉素持續輸注能更快更平穩的達到血藥濃度，同時持續輸注還能降低重癥監護病房（ICU）中MRSA呼吸機相關性肺炎患者病死率［29－30］。但是基于萬古霉素的給藥劑量和非濃度依賴型特點，國外指南并不推薦使用持續輸注給藥方案，因為在相同劑量下，持續輸注相比于間歇輸注并沒有改善患者病情［31－32］。

Ingram等［33］對167例接受萬古霉素治療患者采用回顧性的隊列研究方法，比較兩種輸注方式對腎毒性的潛在影響，結果顯示持續輸注比間歇輸注腎毒性的發生時間遲緩。Cataldo等［31］對267例持續輸注和176例間歇輸注接受萬古霉素治療革蘭陽性菌感染的患者進行薈萃分析，結果顯示兩種輸注方式治療患者的病死率差異無統計學意義，但持續輸注能顯著降低腎毒性的風險（RR0.6，95%CI0.4～0.9，P＝0.02，I2＝0），此可能是由于達到相同的穩態血藥濃度使用的劑量較小，避免了藥物大劑量暴露量的潛在風險［19］，也可能是持續輸注減小了血藥濃度的波動性。但也有研究表明，持續輸注并不能減輕危重患者腎毒性的風險，因此尚需大量隨機對照臨床試驗加以驗證［34］。

（四）療程 療程的長短對萬古霉素相關的腎毒性也有顯著影響。有研究表明，隨著治療時間延長，接受萬古霉素高谷濃度（15～20 mg／L）治療的患者，腎毒性風險增加；當治療時間分別為≤7 d，8～14 d和＞14 d時，腎毒性發生率相應為6%、21%和30%［35］。另有一項研究結果顯示，治療時間≥2周，腎毒性的相對風險度達到2.55［6］。據現有的數據表明，萬古霉素的腎毒性通常出現在治療后的5～7 d，持續至2周或以上［5，36］。

綜合考慮患者的疾病和身體狀況，應盡量縮短萬古霉素的治療時間，減少腎毒性的發生。對于延長療程的患者（＞5 d），建議進行血藥濃度監測，所有延長萬古霉素療程的患者，都應至少進行1次達到穩態后谷濃度的監測。

（五）藥物聯用 萬古霉素單獨使用腎毒性發生率較低，而聯合使用腎毒性藥物，腎毒性發生率將升高到35%［37］。已有研究表明，聯用血管升壓藥、腎毒性藥物、強利尿藥等增高萬古霉素腎毒性發生率［38］。很多發生萬古霉素相關腎毒性的患者在給藥過程中常聯用兩性霉素B、他克莫司、妥布霉素或其他氨基糖苷類藥物［39－40］。若聯用超過一種及更多腎毒性藥物，患者更易發生腎毒性。McKamy等［41］分析了167例兒童患者的萬古霉素腎毒性相關影響因素，結果顯示14%患兒發生了腎毒性。多變量回歸分析進一步揭示聯用利尿藥呋噻米（OR＝9.45，P＜0.000 1）和高谷濃度萬古霉素（＞15 mg／L）的患者更易發生腎毒性。Prabaker等［42］還指出，聯用靜脈注射對比劑顯著增加腎毒性風險（OR＝4.01，P＜0.01）。

盡管很多聯用藥物已成為誘發萬古霉素腎毒性的因素，但是亞胺培南－西司他丁、氟氧頭孢、磷霉素等可增加萬古霉素的清除率并減少腎小管的重吸收，減少腎毒性的發生［43－44］。總之，聯用腎毒性藥物不僅提高患者萬古霉素腎毒性發生率，嚴重的可引起腎衰竭［3］。

（六）其他因素 若患者患有潰瘍、惡性腫瘤、中性粒細胞減少、腹膜炎、糖尿病等疾病會增加腎毒性的風險［19］。以體質量為依據的萬古霉素給藥方案中，考慮到萬古霉素在人體中的分布容積，理想的體質量是非常重要的。若體質量＞101 kg時，該藥給藥劑量的增大會導致AUC增高和腎毒性風險的增大［19］。除此之外，升壓藥治療、血尿素氮與血肌酐的比值＞20、基線血清肌酐水平≥1.7 mg／dL均是萬古霉素腎毒性的誘發因素［5，45］。同時，患者的年齡、遺傳因素、身體狀況等因素也與發生萬古霉素腎毒性相關，都應考慮在內。

四、總結

近年來，治療MRSA感染的新型抗菌藥物也在不斷地應用于臨床，如利奈唑胺、達托霉素、特拉萬星和頭孢洛林（ceftaroline）等［46］。盡管這些新型抗菌藥物有很大的發展前景，但目前被批準的臨床適應證尚有限，沒有一種藥物能替代萬古霉素在治療MRSA感染中的地位［47］。并且新型抗菌藥物治療MRSA嚴重感染患者的療效尚不能確定［5］。

現有證據表明，萬古霉素的藥物濃度監測對于降低腎毒性的發生非常必要［48］。研究顯示，萬古霉素藥物濃度監測能使醫師及時調整給藥方案，有效降低患者的腎毒性風險（P＜0.05）［49］。由于萬古霉素峰濃度與藥效相關性差，故監測萬古霉素的峰濃度并不能降低發生腎毒性的風險；而萬古霉素谷濃度則與療效預期有良好的相關性，較為準確和實用。

除了加強藥物濃度監測外，優化萬古霉素的給藥方案尤為重要。當病原菌的MIC值≥1 mg／L時，將萬古霉素谷濃度升至10～15 mg／L比較安全，對于MIC＜1 mg／L的較敏感MRSA，谷濃度值升高（＞15 mg／L）增加腎毒性的風險；萬古霉素在常規劑量下（1 g或15 mg／kg，每12小時1次）幾乎不產生腎毒性和耳毒性，但大劑量（＞4 g／d）應用的有效性和安全性仍需進一步證實。有限的數據表明，萬古霉素持續輸注相比于間歇輸注能降低腎毒性風險，但還需大量隨機對照試驗來比較證明；萬古霉素的腎毒性通常出現在治療后的5～7 d，對于延長療程的患者（＞5 d），建議進行血藥濃度監測；當聯合使用血管升壓藥、氨基糖苷類抗生素、利尿藥、靜脈注射對比劑等藥物時，萬古霉素的腎毒性發生率增高；在給藥時，患者的疾病狀態、年齡、體質量、飲食等因素也需考慮。為降低萬古霉素的腎毒性，提高臨床療效，有待更多的隨機臨床對照試驗來確定最佳的萬古霉素給藥方案。

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