芪連顆粒的吸濕性研究

李小芳，舒 予，文怡靜，吳 珊，劉 玲，楊 紅

(成都中醫(yī)藥大學(xué)中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川成都 611137)

中藥顆粒劑系指藥材的提取物與適宜的輔料或藥材細(xì)粉制成的干燥顆粒狀制劑［1］。由于中藥提取物成分復(fù)雜，加上輔料自身特有的理化性質(zhì)，中藥顆粒劑大都具有不同程度的吸潮性。吸濕后易導(dǎo)致顆粒變軟、化學(xué)成分發(fā)生變化、流動(dòng)性降低、結(jié)塊甚至霉變，給中藥顆粒劑的生產(chǎn)和儲(chǔ)存帶來(lái)較大困難，甚至影響制劑的質(zhì)量和療效［2］。輔料作為藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分，對(duì)制劑的吸潮性有著明顯的影響。故選用具有防潮作用的輔料作為制劑的賦形劑具有重要的意義。因制劑的提取和精制工藝不便改動(dòng)，所以在實(shí)際大生產(chǎn)工藝中，通常以篩選輔料的種類和用量來(lái)降低或克服制劑的吸潮性［3］。

水不溶性藥物或輔料形成不發(fā)生作用的混合物時(shí)，其吸濕量具有加和性。即總吸濕量約等于各成分的百分含量同單獨(dú)吸濕量乘積之和［4-5］。因此，對(duì)于容易吸濕的藥物原料，應(yīng)選擇不易吸濕的輔料［6］，通過(guò)減小制劑的總吸濕量以降低其吸濕程度。選擇正確的輔料不僅可作為良好的賦形劑，同時(shí)可降低吸潮性，增加流動(dòng)性及穩(wěn)定性等［7］，常用輔料如微晶纖維素、無(wú)水乳糖、微粉硅膠、可溶性淀粉、甘露醇、磷酸鈣、磷酸氫鈣等均可調(diào)節(jié)制劑的吸濕性［8］。本實(shí)驗(yàn)所選的模型藥物是實(shí)驗(yàn)前期通過(guò)組方藥效研究篩選出來(lái)的治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效方，由黃芪和黃連2味中藥組成，研究中發(fā)現(xiàn)芪連水提物浸膏是一種深棕色膏狀物，吸濕性較強(qiáng)，給后續(xù)制劑成型和儲(chǔ)存帶來(lái)很大困難，具有一定的研究代表性。通常吸濕性的表征指標(biāo)有平衡吸濕量、臨界相對(duì)濕度(CRH)等，為更準(zhǔn)確表征模型藥物的吸濕能力，本實(shí)驗(yàn)以吸濕特性參數(shù)-平衡吸濕量為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究吸濕性強(qiáng)的芪連水提浸膏粉與常用輔料制粒后對(duì)其吸濕性的影響，探究芪連顆粒最佳的輔料種類及其配比，為中藥顆粒劑防潮輔料的篩選提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論支持。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 BP61型萬(wàn)分之一電子天平(德國(guó)Satorius公司);WHP—250G藥品穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱(重慶英博實(shí)驗(yàn)儀器有限公司);DGG—9030型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海森信實(shí)驗(yàn)儀器有限公司)。

1.2 試藥 芪連浸膏粉(實(shí)驗(yàn)室自制)，微晶纖維素(Microcrystalline Cellulose，MCC，批號(hào)20090520，成都市科龍化工試劑廠)，β-環(huán)糊精(β-cyclodextrin，批號(hào)20090915，成都市科龍化工試劑廠)，乳糖(Lactose，批號(hào):20 101012;成都市科龍化工試劑廠)，磷酸氫鈣(Calcium hydrogen phosphate，批號(hào)20090525，成都市科龍化工試劑廠)，甘露醇(Mannitol，批號(hào)20090315，成都市科龍化工試劑廠)，氯化鈉(批號(hào)20090702，成都市科龍化工試劑廠)。

2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

2.1 吸濕百分率的測(cè)定［9-10］將一底部盛有氯化鈉過(guò)飽和溶液的玻璃干燥器置于25℃恒溫培養(yǎng)箱中恒溫48 h，使其內(nèi)部相對(duì)濕度為72.5%。在已干燥至恒定質(zhì)量的稱量瓶底部加入厚約2 mm的芪連樣品顆粒，開蓋置于五氧化二磷干燥器中12 h以上脫濕平衡，精密稱定。將烘干至恒定質(zhì)量的芪連樣品顆粒放入干燥器內(nèi)(打開稱量瓶蓋)25℃保存，于 4、8、12、24、36、48、56、72、84、96、108、120、144、168 h定時(shí)精密稱定，平行做3份，并計(jì)算吸濕百分率。

2.2 吸濕時(shí)間曲線的繪制及其回歸曲線的擬合［11-12］按2.1項(xiàng)下的方法稱定質(zhì)量，計(jì)算吸濕百分率。由于中藥浸膏及其制劑的吸濕-時(shí)間曲線類似于一元二次方程y=ax2+bx+c(a＜0)曲線中的左半段。因此運(yùn)用Excel軟件對(duì)以不同測(cè)定時(shí)間為X軸，以吸濕百分率為Y軸作散點(diǎn)圖得到的吸濕時(shí)間曲線數(shù)據(jù)進(jìn)行二項(xiàng)式回歸處理，即得到吸濕二項(xiàng)式方程:

其中W為吸濕量，t為時(shí)間，a、b、c分別為常數(shù)。

對(duì)上式進(jìn)行一階求導(dǎo)即得到吸濕速度方程:v=dw/dt=2at+b。當(dāng)v=0時(shí)，即為吸濕平衡時(shí)間:t'=－b/2a，代入吸濕方程得樣品的平衡吸濕量W＇=at2'+bt'+c，由此可知樣品的平衡吸濕量越小，吸濕能力也越小。

2.3 單一輔料的篩選 稱取5份芪連浸膏粉各6 g，分別與不同輔料(MCC、甘露醇、β-CD、磷酸氫鈣、乳糖)按1∶1的比例混勻，過(guò)14目篩制粒。置于60℃烘箱中干燥1 h后整粒，制粒后再烘3 h。按2.1項(xiàng)下的方法稱定質(zhì)量，每個(gè)處方平行做3份，計(jì)算吸濕百分率，取均值，繪制吸濕曲線，并對(duì)其進(jìn)行二項(xiàng)式回歸分析。結(jié)果見表1和圖1。

表1 單一輔料吸濕數(shù)據(jù)回歸分析結(jié)果(T=25℃，RH=75%，n=3)

圖1 單一輔料與浸膏配比的吸濕曲線

從圖1可以看出，各處方的吸濕曲線形狀基本一致，對(duì)其進(jìn)行二項(xiàng)式回歸，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)點(diǎn)與二項(xiàng)式曲線擬合程度良好，且R2較理想。由表1可知各回歸方程的R2值均較理想，因此其擬合較好(表1)。以平衡吸濕量為考察指標(biāo)，從表1可以看出各輔料的吸濕程度是:乳糖＜MCC=甘露醇＜β－CD＜磷酸氫鈣。實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，單用乳糖雖吸濕程度最小，但其吸濕后呈液狀。故將乳糖與吸濕性相對(duì)較小的MCC，甘露醇兩兩混合，考察其吸濕性。

2.4 混合輔料的篩選 將乳糖，MCC，甘露醇兩兩混合(1∶1)均勻后再與芪連浸膏粉以1∶1的比例混合均勻，按2.3項(xiàng)下方法制粒，每個(gè)處方平行做3份，測(cè)定其吸濕百分率，取均值，繪制吸濕曲線并對(duì)其進(jìn)行二項(xiàng)式回歸分析，結(jié)果見圖2和表2。

圖2 3種輔料兩兩混合的吸濕曲線

結(jié)果表明對(duì)各處方的吸濕時(shí)間曲線進(jìn)行二項(xiàng)式擬合，擬合度良好。從表2可以看出，混合輔料的平衡吸濕量的大小順序?yàn)?MCC+乳糖﹤?cè)樘?甘露醇﹤MCC+甘露醇。故確定混合輔料為 MCC和乳糖。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，以MCC和乳糖為混合輔料時(shí)，隨著 MCC用量比例的增大，平衡吸濕量呈上升趨勢(shì)，但吸濕后仍能維持顆粒的狀態(tài);當(dāng)乳糖的比例增大時(shí)，吸濕量雖較小，但顆粒有液化現(xiàn)象。故需進(jìn)一步考察MCC和乳糖的比例。

2.5 不同比例的MCC和乳糖的混合輔料的篩選 將MCC與乳糖按表3的比例混合均勻后再與浸膏粉以1∶1的比例混合均勻。按2.3項(xiàng)下方法制粒。每個(gè)處方平行做3份，測(cè)定其吸濕百分率，取均值，繪制吸濕曲線并對(duì)其進(jìn)行二項(xiàng)式回歸分析。結(jié)果見圖3和表4。

表2 3種輔料兩兩混合吸濕數(shù)據(jù)回歸分析結(jié)果(T=25℃，RH=75%，n=3)

表3 MCC和乳糖的混合輔料的比例

圖3 不同比例MCC和乳糖混合輔料的吸濕曲線

表4 不同比例乳糖和MCC混合輔料吸濕數(shù)據(jù)回歸分析結(jié)果(T=25℃，RH=75%，n=3)

從表4可以看出，不同比例MCC和乳糖的混合輔料與芪連浸膏粉制粒后平衡吸濕量的大小順序?yàn)?4＜3＜7＜5＜2＜1＜6?；旌陷o料中隨著乳糖比例的增大，顆粒的平衡吸濕量逐漸降低，抗?jié)裥砸苍鰪?qiáng)。但實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)當(dāng)乳糖的用量增加到一定程度時(shí)，顆粒的平衡吸濕量雖小但有液化的傾向。而混合輔料中隨著微晶纖維素的比例的增大，顆粒的平衡吸濕量雖較大，但仍能保持顆粒狀態(tài)。故乳糖與微晶纖維素的比例要適當(dāng)，所得顆粒既要保持較好的顆粒狀態(tài)也要求較小的平衡吸濕量。由表4可看出，3和4相比，4的平衡吸濕量比3小，但4的乳糖的比例比3大，制得的顆粒平衡吸濕量雖較小但易液化，不利于制劑的保存。故最后確定處方為3，即MCC與乳糖混合輔料的比例為1∶1.5較為適宜。

3 討論

3.1 中藥多采用水或乙醇等極性較大的溶劑提取，水溶性物質(zhì)比例較大。得到的提取物浸膏是一個(gè)多成分的復(fù)雜體系，常常含有大量的多糖、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、黏液質(zhì)等強(qiáng)吸濕性成分［13］。由于該類強(qiáng)吸濕性成分中普遍存在能與水分子中的極性羥基結(jié)合的極性基團(tuán)(如活性羥基等)，通過(guò)添加輔料可以起到稀釋作用，即降低吸濕基團(tuán)的濃度，從而達(dá)到防潮的目的［14］。但加入一定量的輔料，不僅提高了成本，同時(shí)也增大了服用量，影響患者的順應(yīng)性，因此制劑工藝過(guò)程中防潮輔料用量的篩選極為重要。

3.2 乳糖易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，吸濕性小，與大多數(shù)藥物不起化學(xué)反應(yīng)，對(duì)主藥含量測(cè)定的影響較小，是很好的稀釋劑，但單用時(shí)一旦吸濕則不能維持藥粉的粉末狀而液化成半固體狀，其外觀變化類似于純浸膏。微晶纖維素雖較乳糖吸濕程度稍大，但其性能良好，應(yīng)用廣泛，特別適用于作混懸劑顆粒劑的穩(wěn)定劑，可大幅度降低顆粒的吸濕性，增加藥品穩(wěn)定性［15］。二者以適當(dāng)?shù)呐浔冉M成的混合輔料與浸膏粉制成的顆粒有良好的成型性和防潮性，可彌補(bǔ)單獨(dú)使用時(shí)的不足。

3.3 通常表征顆粒劑吸濕性的指標(biāo)有平衡吸濕量、臨界相對(duì)濕度等。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)繪制顆粒的吸濕曲線，對(duì)其進(jìn)行二項(xiàng)式擬合，得到吸濕方程，通過(guò)吸濕方程得到吸濕特性參數(shù)-平衡吸濕量，以平衡吸濕量結(jié)合顆粒的外觀狀態(tài)為考察指標(biāo)，制備出的顆粒劑具有較強(qiáng)的防潮性能，為中藥顆粒劑防潮輔料的篩選提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論支持。

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