吉西他濱聯(lián)合5-FU與奈達鉑方案時辰化療晚期食管癌臨床觀察

陽美玲 唐玉成 樊濤

吉西他濱聯(lián)合5-FU與奈達鉑方案時辰化療晚期食管癌臨床觀察

陽美玲 唐玉成 樊濤

目的探討吉西他濱(GEM)聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與奈達鉑(NDP)時辰化療晚期食管癌的近期療效及不良反應。方法GEM2000 mg/m2分d1、8 靜脈點滴，5-Fu 2500 mg/m2分d1～5(15:00-18:00)微量泵靜脈輸注，奈達鉑75 mg/m2分d1-3靜脈點滴，于5-Fu前2 h應用亞葉酸鈣200 mg/d，21 d為1個周期，2個周期后評價療效。結(jié)果治療周期中位值為4.5個周期，CR2例，PR14例，SD5例，PD5例，總有效率(CR+PR)為61.5%(16/26)。主要不良反應是骨髓抑制和胃腸道反應。無Ⅳ度骨髓抑制，口腔炎、肝腎毒性等均較輕。結(jié)論吉西他濱(GEM)聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與奈達鉑(NDP)時辰化療晚期食管癌療效確切，安全性好。

吉西他濱；奈達鉑；5-氟尿嘧啶；晚期食管癌

1 資料與方法

1.1病例選擇標準 選取于2008年2月至2010年3月在衡陽市中心醫(yī)院治療的晚期食管癌患者64例，所有患者均具有病理組織學診斷和可供客觀評價的腫瘤病灶，且所選患者為初治或復發(fā)轉(zhuǎn)移后未行其他治療方案。化療前KPS評分均≥50分，血常規(guī)、肝腎功能和心電圖等各項指標均符合化療要求，預計生存期≥3個月。

1.2臨床資料 64例患者男性39例，女性25例。年齡38～74歲，中位年齡60歲。轉(zhuǎn)移部位包括肝、肺、淋巴結(jié)、骨、胸膜、單個轉(zhuǎn)移灶8例，兩個及以上轉(zhuǎn)移灶18例，初治者31例，復發(fā)轉(zhuǎn)移后再治者33例復治者曾行放療。

1.3治療方法 均采用GFP方案：GEM2000 mg/m2分d1、8靜脈點滴，5-Fu 2500 mg/m2分d1～5(15:00-18:00)微量泵靜脈輸注，奈達鉑75 mg/m2分d1-3靜脈點滴，于5-Fu前2 h應用亞葉酸200 mg/d，21 d為1個周期，2個周期后評價療效。對療效穩(wěn)定及有效病例且毒副反應小于Ⅱ°者則繼續(xù)化療，直至完成4個治療周期或出現(xiàn)不可耐受毒副反應為止。預防消化道副反應所用藥物包括：昂達司瓊(通過拮抗中樞化學感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發(fā)生)，出現(xiàn)嘔吐時用甲氧氯普胺(具有5-HT4受體激動效應，對5-HT3受體有輕充抑制作用。可作用于延髓催吐化學感受區(qū)中多巴胺受體而提高延髓催吐化學感受區(qū)的閾值，具有強大的中樞性鎮(zhèn)吐作用)。治療中～重度中性粒細胞減少采用重組人粒細胞刺激因子(特爾津)皮下注射；重度血小板計數(shù)減少采用注射用重組人白介素-11(巨和粒)對癥處理。

1.4評定標準 化療進行2個周期后再行影像學檢查進行客觀療效評價，近期療效評定標準按照WHO關于實體瘤的療效評定標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，CR+PR為總有效率。不良反應按照WHO毒性評定標準評定，分為Ⅰ-Ⅳ級。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 吉西他濱(GEM)聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與奈達鉑(NDP)時辰化療晚期食管癌療效顯著(表1)。

2.2毒副反應 由于化療前均行鎖骨下深靜脈置管，故未見靜脈炎的發(fā)生。較明顯的毒副反應為骨髓抑制和胃腸道反應(表2)。

3 討論

雖然腫瘤治療已經(jīng)取得很大進展，但食管癌預后很差，總的5年生存率在10%～20%，晚期食管癌5年生存率不超過10%[1]。目前順鉑+5-Fu仍為食管癌聯(lián)合化療的標準方案[2,3]，有效率可達25%～35%[4]。由于DDP胃腸道及腎毒性較大，加之晚期食管癌患者大多營養(yǎng)狀況差，對化療耐受性差，故需進一步探求高效低毒的治療方法。NDP是新型的第二代有機鉑類抗癌藥物，用于治療頭頸部癌、食管癌和非小細胞肺癌等[5-7]，其作用機制與DDP基本一致，具有抗瘤譜廣、治療指數(shù)高、毒副反應小、與其他鉑類制劑無完全交叉耐藥、與 5-FU具有協(xié)同作用的特點，其主要劑量限制性毒性是骨髓抑制，而其腎、耳、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性均明顯低于順鉑，消化道反應也較少，且不需要水化利尿[8-10]。本組患者均為水化利尿處理。

表1

表2 本組化療方案主要毒副反應是胃腸道反應(例，%)

本組方案按照時辰化療是因為細胞周期經(jīng)歷4個時相: DNA合成前期(G1期)DNA合成期(S期)DNA合成后期(G2期)和有絲分裂期(M期)依據(jù)細胞周期的特點,臨床將抗腫瘤藥分為細胞周期非特異性藥物(CCNSA)和細胞周期特異性藥物(CCSA)。CCNSA 能殺滅處于增值周期各時相甚至G0期的細胞。CCSA 僅對細胞周期的某些時相敏感，而對G0期的細胞不敏感。此外，人體細胞的有絲分裂在24 h之內(nèi)呈現(xiàn)節(jié)律性變化，進入S期的細胞數(shù)于午夜到凌晨最少，而于日間(9～10時)最多。正常細胞的周期性節(jié)律變化，與二氫嘧啶脫氫酶(DPD)有關，DPD是一種5-FU代謝的限速酶，在人體細胞中呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，從午夜到早10點其活性較其他時間提高將近50%[11]。由于DPD活性節(jié)律的調(diào)節(jié)，在每日凌晨4：00左右，5-FU的血藥濃度最高，并且此時機體對5-FU的耐受性相對較高。此時抗腫瘤作用亦最強。本組有效率達到鱗癌55.36%，腺癌50.0%。本組聯(lián)合化療方案既考慮抗腫瘤藥物作用的生化機制，又考慮到其生物學作用機制，這樣才使所組方案發(fā)揮最大效應。

在毒副反應方面，血液學不良反應發(fā)生嚴重程度不高，以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅳ級骨髓抑制發(fā)生率為零。與徐瑞華等[12]NDP單鉑化療研究相比血液學不良反應明顯減輕。消化道反應較輕。口腔炎發(fā)生率較低，化療結(jié)束后2周內(nèi)均可痊愈。 肝腎功能損害輕，其中5例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。4例腎功能輕度損害。本研究結(jié)果提示：①5-Fu2500 mg/m2分d1～5(15:00-18:00)微量泵靜脈輸注，聯(lián)合吉西他濱(GEM)與奈達鉑(NDP)時辰化療晚期食管癌有效利用了細胞周期性的特點。②通過奈達鉑與5-Fu協(xié)同作用的特點，達到減輕NDP劑量限制性骨髓抑制嚴重程度的目的。③亞葉酸鈣于5-Fu前2 h應用，有效地增加了5-Fu對腫瘤細胞殺傷的敏感性，提高了化療效果。

綜上所述，吉西他濱(GEM)聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與奈達鉑(NDP)時辰化療晚期食管癌療效顯著，不良反應較輕。但本研究病例數(shù)量較少，隨訪時間較短，其遠期療效有待進一步觀察。

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Gemcitabineplus5-FUandnedaplatinchemotherapyforadvancedesophagealhourprogramofclinicalobservation

YANGMei-ling,TANGYu-cheng，F(xiàn)ANTao.

SouthernMedicalUniversityCentralHospitalofHengyang,DepartmentofMedicalOncology,Hengyang,Hunan421001,China

ObjectiveTo explore the efficacy and adverse reactions of gemcitabine(GEM)combined with 5-fluorouracil(5-Fu)and nedaplatin(NDP)with advanced esophageal cancer chrono-chemotherapy.MethodsGEM2000 mg/m2ivdrip d1、8 intravenous,5-Fu 2500 mg/m2 divided d1～5(15:00-18:00)micro pump infusion,nedaplatin 75 mg/m2d1-3 hours intravenously,at 2 hours before 5-Fu applied leucovorin 200 mg/d,21 d is a cycle,evaluated after 2 cycles.ResultsThe median treatment cycle was 4.5 cycles,CR 2 cases,PR 14 cases,SD 5 cases,PD 5 cases,the total effective rate(CR+PR)was 61.5%(16/26).The main adverse reaction was myelosuppression and gastrointestinal reactions.No Ⅳ myelosuppression, stomatitis, liver and kidney toxicity Dengjun light.ConclusionThe gemcitabine(GEM)combined with 5-fluorouracil(5-Fu)and nedaplatin(NDP)with advanced esophageal cancer chrono-chemotherapy is effective and security.

Gemcitabine; Nedaplatin; 5-fluorouracil; Advanced esophageal cancer

421001 南方醫(yī)科大學附屬衡陽中心醫(yī)院腫瘤中心一區(qū)