肝素治療反復(fù)妊娠丟失伴抗磷脂抗體陽(yáng)性孕婦的療效觀察

郭麗娟

肝素治療反復(fù)妊娠丟失伴抗磷脂抗體陽(yáng)性孕婦的療效觀察

郭麗娟

目的探討肝素治療因抗磷脂抗體所致反復(fù)性妊娠丟失及對(duì)孕婦血液中抗體的影響。方法記錄門(mén)診接診的狼瘡抗凝抗體(LA)和/或抗心磷脂抗體(ACA)陽(yáng)性的反復(fù)性妊娠丟失患者(排除遺傳、感染、內(nèi)分泌及子宮附件異常等可導(dǎo)致流產(chǎn)的因素)，選取54例再次妊娠患者，前瞻性的隨機(jī)分為兩組，各27例，分別予肝素(肝素組)和強(qiáng)的松加小劑量阿司匹林(對(duì)照組)治療，觀察比較兩組的妊娠結(jié)局和治療后LA和ACA的量。結(jié)果肝素組27例，足月產(chǎn)27例，早產(chǎn)4例，流產(chǎn)2例，活產(chǎn)率92.6%，抗體清除率71.4%。對(duì)照組27例，足月產(chǎn)13例，早產(chǎn)8例，流產(chǎn)6例，活產(chǎn)率77.8%，抗體清除率35.7%?；町a(chǎn)率差異無(wú)顯著性(P>0.05),抗體清除率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論肝素對(duì)抗磷脂抗體所致的反復(fù)妊娠丟失治療效果肯定，并能有效清除抗磷脂抗體。

肝素；妊娠結(jié)局；抗磷脂抗體

抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody，APA)是一組自身免疫抗體，其中最具有臨床意義的是狼瘡抗凝血抗體和抗心磷脂抗體，發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體與不良妊娠的關(guān)系是近幾年產(chǎn)科學(xué)有價(jià)值的研究發(fā)現(xiàn)之一，目前，國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者都對(duì)治療反復(fù)妊娠丟失伴抗磷脂抗體陽(yáng)性孕婦進(jìn)行了治療探索[1]。我院自2010年單純應(yīng)用低分子肝素鈣治療反復(fù)妊娠丟失伴抗磷脂抗體陽(yáng)性孕婦，對(duì)其療效及對(duì)抗磷脂抗體的影響現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2010年2月至2012年2月期間，我院接診140例自發(fā)性流產(chǎn)和(或)死胎≥3次及胚胎停育的婦女，病因篩查后，LA和(或)ACA陽(yáng)性而無(wú)導(dǎo)致流產(chǎn)或死胎其他原因的婦女62例，其中54例婦女再次妊娠，作為選取病例，年齡26～45歲，平均32.6歲。本組此次妊娠前共計(jì)159次不良結(jié)局的妊娠，其中12w內(nèi)胚胎停育或空囊121次；13w至27w死胎34次；27w以后死胎4次。LA陽(yáng)性者14例，ACA陽(yáng)性者34例，LA和ACA均陽(yáng)性6例。隨機(jī)分為兩組，研究組27例單用低分子肝素鈣，對(duì)照組27例用潑尼松及低劑量阿司匹林，確診后即開(kāi)始治療。

1.2方法 ①妊娠丟失的病因篩查項(xiàng)目和治療方法:對(duì)兩組患者均進(jìn)行詳細(xì)全面檢查，排除感染、遺傳、內(nèi)分泌等疾病。夫妻雙方染色體核型分析正常；B超及婦科檢查無(wú)明顯異常；TORCH感染檢查：風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、弓形蟲(chóng)、沙眼衣原體、單純皰疹病毒Ⅱ型、解脲支原體檢查等均陰性；各項(xiàng)婦科內(nèi)分泌檢查，孕酮、雌激素、促黃體激素釋放激素、促卵泡刺激素、三碘甲狀腺氨酸、四碘甲狀腺原氨酸及空腹血糖檢查均正常；患者配偶行精子質(zhì)量檢查和腎功能檢查；LA的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)(膠乳凝集法檢驗(yàn))：稀釋凝血酶原實(shí)驗(yàn)(PT)增高，稀釋活化部分凝血酶時(shí)間(PTT)>2倍正常水平，ACA陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)(ELISA方法檢驗(yàn))：IgG或IgM抗體≥1.0U/ml，入選病例至少一項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性。②治療方法:低分子肝素鈣治療起始劑量為10 000 IU/d，查PTT/2 d，使PTT增至對(duì)照組1.2～1.4倍。實(shí)驗(yàn)組27例患者維持量基本在10 000 IU/d(皮下注射，q12 h)，妊娠26w后劑量減半，1次/d。每4w查抗體，至抗體陰性則停藥，再次陽(yáng)性者則繼續(xù)用藥，停藥時(shí)間一般在孕34～36w。對(duì)照組用藥：潑尼松5 mg，po，qd，阿司匹林50 mg，po，qd，治療期間每4w查抗體1次，若轉(zhuǎn)陰則停藥。治療中注意藥物不良反應(yīng)，主要是出血，予調(diào)整劑量甚至停藥。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，采用卡方檢驗(yàn)和方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組孕婦妊娠結(jié)局及抗體清除率見(jiàn)表1，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組患者活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，抗體清除率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1 兩組孕婦妊娠結(jié)局及抗體清除率比較(例，%)

足月產(chǎn)≥37 w；兩組足月產(chǎn)及早產(chǎn)新生兒Apgar評(píng)分5 min≥8分；LA和ACA均低于治療標(biāo)準(zhǔn)為抗體清除

3 討論

APA是一種以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的心磷脂作為靶抗原的自身免疫抗體，是導(dǎo)致APS的主要病因。目前已發(fā)現(xiàn)多種，其中抗心磷脂抗體(anti-Cardiolipin antibodies，ACA)和狼瘡抗凝物(1upus anti-coagulant antibody，LA)被用來(lái)作為APS的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)。其產(chǎn)生原因主要有以下幾種：如病毒感染、自身免疫性疾病、口服某些藥物、有反復(fù)人工流產(chǎn)史的婦女及其他一些非自身免疫性疾病等。據(jù)統(tǒng)計(jì)生育期婦女陽(yáng)性率約5%～20%，經(jīng)體外受精的婦女則高達(dá)24%。LA和ACA陽(yáng)性的婦女妊娠丟失率分別為38%和16%，而LA或ACA陰性的婦女妊娠丟失率則很低，僅為2%[2,3]。

導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的致病機(jī)制目前尚有爭(zhēng)議。普遍認(rèn)同的機(jī)制是凝血異常、血栓形成導(dǎo)致胎盤(pán)血供受損。但是高凝狀態(tài)并不能解釋所有流產(chǎn)，尤其是早期妊娠丟失和孕中晚期妊娠合并癥。

在早期妊娠丟失胎盤(pán)中最常見(jiàn)的組織病理學(xué)異常是蛻膜血管內(nèi)滋養(yǎng)層侵入缺陷，而不是絨毛血管內(nèi)的血栓形成[4]。有研究表明妊娠早期，ACA可以干擾細(xì)胞滋養(yǎng)層與合體細(xì)胞滋養(yǎng)層的融合及羊膜的生長(zhǎng)發(fā)育，并且與低密度脂蛋白有交叉反應(yīng)，致使低密度脂蛋白被滋養(yǎng)細(xì)胞和母胎界面的其他細(xì)胞氧化，被氧化的低密度脂蛋白能抑制滋養(yǎng)細(xì)胞侵入，從而導(dǎo)致胎盤(pán)功能不全、先兆子癇和胎兒生長(zhǎng)受限等[5]，從而導(dǎo)致妊娠的失敗，這可能是流產(chǎn)、死胎多發(fā)生在孕早期的一個(gè)重要原因[6]。同時(shí)ACA相關(guān)的妊娠合并癥可能主要是由自身免疫性炎癥引起，也非血栓造成，小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明APS小鼠死胎和胎兒生長(zhǎng)受限的重要原因是ACA激活了補(bǔ)體系統(tǒng)，引發(fā)炎癥[7,8]。但這畢竟是動(dòng)物模型，目前還未有進(jìn)一步報(bào)道。孕中晚期病理妊娠則與血管病變、血栓形成、梗塞所致的胎盤(pán)血流受損有關(guān)。妊娠期本身是一種高凝狀態(tài)，加上ACA影響了各種凝血與抗凝血因子的功能，導(dǎo)致動(dòng)、靜脈血栓反復(fù)形成，胎盤(pán)血供受損，導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局。

通過(guò)對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)，目前對(duì)APA陽(yáng)性孕婦的治療主要分兩種：①腎上腺皮質(zhì)激素(如強(qiáng)的松)或大量免疫球蛋白，用以減少甚至去除APA。②肝素或阿司匹林，用以防止血栓形成。在治療時(shí)機(jī)上則分為兩個(gè)階段，孕早期由于患者的血液凝集系統(tǒng)并未有明顯改變，治療目的以減少APA對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的影響為主。孕中晚期由于主要病理改變是血栓導(dǎo)致胎盤(pán)血供受損，治療目的以抑制血栓形成為主[9]。因?yàn)橹委熌康牡亩鄻有?，臨床上多采用聯(lián)合用藥進(jìn)行治療，但是由于免疫球蛋白價(jià)格昂貴，免疫抑制劑長(zhǎng)期應(yīng)用可以導(dǎo)致假庫(kù)欣綜合征、產(chǎn)道感染或胎兒生長(zhǎng)受限[10]，阿司匹林具有潛在的并發(fā)癥包括新生兒先天缺陷及新生兒或母親出血等風(fēng)險(xiǎn)，因此治療上臨床醫(yī)生需要謹(jǐn)慎作出取舍[9]。

肝素傳統(tǒng)的應(yīng)用目的是抗凝，抑制血栓形成。而最近的研究表明肝素除了具有強(qiáng)大的抗凝作用外，還具有非常復(fù)雜的作用機(jī)理：①減弱caspase-3活性，阻止早孕絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡[11]。②本身具有強(qiáng)大的負(fù)電荷，吸附抗原-抗體復(fù)合物，抑制免疫系統(tǒng)及T、B淋巴細(xì)胞增殖和致敏T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，小劑量時(shí)還具有免疫增強(qiáng)作用。③可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制APA，減少孕早期流產(chǎn)等的發(fā)生，Kupferminc[12]通過(guò)用肝素清除APA治療習(xí)慣性流產(chǎn)，取得了明顯的療效。因此，對(duì)于那些凝血功能沒(méi)有異常的患者，依然可以應(yīng)用肝素預(yù)防和治療不良妊娠。并且低分子肝素不能通過(guò)胎盤(pán)，不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)性相對(duì)較小。對(duì)于頑固性流產(chǎn)患者，如常用藥物激素、阿司匹林、肝素等治療后效果不佳，可應(yīng)用大劑量IVIG治療，有較好效果[13]。Jeremic K等[14]研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素加小劑量阿司匹林與免疫球蛋白療效相當(dāng)。因此，對(duì)于經(jīng)濟(jì)狀況不太好的患者，可用其代替免疫球蛋白。

總之，肝素可應(yīng)用于APA陽(yáng)性孕婦的整個(gè)妊娠階段，可對(duì)目前所認(rèn)識(shí)的APA致病途徑進(jìn)行有效的干擾和切斷，本資料通過(guò)單獨(dú)應(yīng)用肝素治療反復(fù)妊娠丟失伴抗磷脂抗體陽(yáng)性孕婦有顯著的療效，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案，不僅能有效清除抗體，而且活產(chǎn)率明顯高于對(duì)照組。

[1] 毛立群,楊靜,閆燕華.抗磷脂抗體與妊娠丟失的研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述雜志,2004,10:379-380.

[2] 王艷玲,吳華香.抗磷脂綜合征與妊娠丟失的研究進(jìn)展.中國(guó)婦幼健康研究雜志,2007,18:44-46.

[3] Holmgren C, Aagaard K M, Rice J, et al.Association between antiphospholipid antibodies and recurrent early miscarriage-Does a syndrome actually exist. Reproductive Immunology, 2006, 71(2): 154.

[4] Sebire N J, Fox H, Backos M, et al.Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndromeassociated early pregnancy failure. Hum Reprod, 2002, 17(4):1067-1071.

[5] Pavan L, Tsatsaris V, Hermouet A, Theroud P, Evain-Brion D, Fournier T. Oxidized low-density lipoproteins inhibit trophoblastic cell invasion. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89:1969-72.

[6] di Simone N, Meroni PL, Del Papa N, Raschi E, Caliandro D, De Carolis S, et al.Antiphospholipid antibodies affect trophoblast gonadotropin secretion and invasiveness by binding directly and through adhered beta2-glycoprotein I. Arthritis Rheum, 2000, 43: 140-150.

[7] Giradi G, Berman J, Redecha P, et al.Complement C5a receptors and neutrophils mediate fet al injury in the antiphospholipid syndrome. J Clin Invest, 2003, 112:1644-54.

[8] Meroni PL, DI Simone N, Testoni C, D’Asta M, ACAia B, Caruso A. Antiphospholipid antibodies as cause of pregnancy loss. Lupus, 2004,13(9):649-52.

[9] 李萍,朱付凡.抗磷脂抗體對(duì)妊娠的影響.中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2007,15(3):115-7.

[10] 敖文,楊程德.抗磷脂綜合征病理妊娠的機(jī)制和治療進(jìn)展.上海醫(yī)學(xué),2009,32(12):1132-5.

[11] A Hills F, M Abrahams v, Gonzalez-Timon B, Francis J, et al. Heparin prevents programmed cell death in human trophoblast. Mol Hum Reprod, 2006 mar 23.

[12] Kupfenninc IJ, Fait G, IanyA, et al.Low-molecular-weight heparin for the P revention of obstetric comp Iications in women with thrombophilias. Hypertens Pregnancy, 2001, 20:35-44.

[13] Triolo G, Ferrante A, Accardo-Palumbo A, et aI. IVIG in APS pregnancy. Lupus,2004,13:731-735.

[14] Jeremic K, Pervulov M, Gojnic M,et al.Comparison of two therapeutic protocols in patients with antiphospholipid antibodies and recurrent miscarriages. Vojnosanit Pregl,2005 Jun,62(6):435-9.

Studyofheparinonpregnantwomanwithrecurrentpregnantlossandpositiveanti-phospholipidantibody

GUOLi-juan.

MaternalandchildcareservicecentreofZaozhuangCity,Shandong277101,China

ObjectiveTo evaluate the effect of heparin on women with recurrent pregnant loss with positive anti-phospholipid antibody and its influence on these antibodies serum level.Methodsfifty-seven patients with recurrent pregnancy loss were randomized to receive aspirin and prednisone(control group) and heparin(study group). Those caused by other factors such as heredity, infection, endocrine system and uterus and appendixes but with positive lupus anticoagulant(LA) or/and anti-cardiolipin antibodies(ACA) were excluded. Pregnant outcome and the level of LA and ACA before and after medication were observed.ResultsIn study group， 21 delivered at full term,4 premature births, 2 abortion. The rate of live birth was92.6% with no difference to that of control group[77.8%(P>0.05)]. The rate of antibody elimination(71.4%)was significantly higher than that of control group[35.7(P<0.01)].ConclusionHeparin is effective in managing recurrent pregnant loss due to positive anti-phospholipid antibodies and reducing serum antibody level.

Heparin; Pregnancy outcome; Anti-phospholipid antibody

277101 山東棗莊市婦幼保健院高危產(chǎn)科