三種苯甲酸琥珀酰亞胺酯的合成

范於菟，武祥龍，潘亞磊，翟遠坤，梅其炳

（西北工業大學生命學院 空間生物實驗模擬技術國防重點學科實驗室，陜西 西安710072）

苯甲酸琥珀酰亞胺酯是重要的藥物合成中間體，具有較強的活性，可與含氨基、羥基等的化合物反應生成酞胺、酯等化合物；可與含氮雜環縮合得苯甲酰胺類化合物，苯甲酰胺類化合物作為組蛋白去乙酰化酶抑制劑具有顯著的抗腫瘤活性[1，2］；可作為AMPA受體調節劑，在治療神經退行性疾病中發揮重要作用[3］，有效緩解阿爾茨海默氏癥[4，5］、提高認知、改善記憶[6，7］；還可以合成苯甲酰氯類、苯甲酰肼類化合物。

目前有關苯甲酸琥珀酰亞胺酯的合成報道較少，因此對其合成方法及工藝的研究具有一定應用價值。作者在此以對甲氧基苯甲酸、3，4－二甲氧基苯甲酸、3，4，5－三甲氧基苯甲酸為原料，采用三氟乙酸N－琥珀酰亞胺酯為活化劑制備了3種苯甲酸琥珀酰亞胺酯。合成路線如圖1所示。

圖1 苯甲酸琥珀酰亞胺酯的合成路線Fig.1 Synthetic route of benzoic acid succinimidyl ester

1 實驗

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為分析純。

X－4型數字顯微熔點儀（溫度未校正）；Bruker EQUINOXX55型紅外光譜儀（KBr壓片）；Varian INOVA－400MHz型核磁共振儀（溶劑CDCl3，內標TMS）。

1.2 方法

1.2.1 三氟乙酸N－琥珀酰亞胺酯（Ⅱ）的合成

在反應瓶中加入三氟乙酸酐300mL（2mol），分批緩慢加入 N－羥基琥珀酰亞胺58.12g（0.5mol），室溫攪拌6h。減壓蒸出溶劑，得淡黃色冰狀固液混合物三氟乙酸N－琥珀酰亞胺酯（Ⅱ）90g。取少量化合物Ⅱ加至甲醇中，有氣泡冒出，表明產物活性好，合成成功。無需提純，直接用于下一步反應。

1.2.2 苯甲酸琥珀酰亞胺酯（Ⅲa～Ⅲc）的合成

取對甲氧基苯甲酸（Ⅰa）1.54g（0.01mol）溶解于50mL四氫呋喃中，再加入4mL無水吡啶和三氟乙酸N－琥珀酰亞胺酯6.33g（0.03mol），室溫攪拌4h，減壓蒸出溶劑，剩余物用80mL CH2Cl2溶解完全，用等體積1mol·L－1鹽酸洗滌3次，有機相用無水Na2SO4干燥，減壓蒸出溶劑，得白色固體對甲氧基苯甲酸琥珀酰亞胺酯（Ⅲa），產率86%。同法制得化合物Ⅲb、Ⅲc，產率分別為88%、86%。

2 結果與討論

2.1 化合物的波譜分析

2.2 反應投料比對產率的影響（表1 ）

表1 反應投料比對產率的影響Tab.1 The effect of reactant ratio on yield

由表1 可以看出，隨著反應投料比[n（三氟乙酸N－琥珀酰亞胺酯）∶n（取代苯甲酸），下同］的增大，3種苯甲酸琥珀酰亞胺酯的產率先升高后降低，在投料比為3∶1時，產率接近最大。因此，選擇最佳投料比為3∶1。

2.3 反應時間對產率的影響（表2 ）

由表2 可以看出，隨著反應時間的延長，3種苯甲酸琥珀酰亞胺酯的產率明顯升高；但當反應時間達到4h后，繼續延長反應時間，產率變化不大。因此，選擇最佳反應時間為4h。

表2 反應時間對產率的影響Tab.2 The effect of reaction time on yield

3 結論

從3種取代苯甲酸出發，采用三氟乙酸N－琥珀酰亞胺酯為活化劑室溫下簡單高效地合成了3種苯甲酸琥珀酰亞胺酯，確定最佳投料比及最佳反應時間分別為3∶1、4h。化合物結構均經1HNMR、IR表征確認。該反應條件溫和、環境友好、產率高，無需后處理即可用于后續反應，易實現工業化生產。

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