對(duì)甲基苯基氯化鎂的合成工藝改進(jìn)

嚴(yán)生虎，康 琳，張 躍，劉建武，沈介發(fā)

（常州大學(xué)化工設(shè)計(jì)研究院，江蘇 常州 213164）

2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯（o-tolylbenzonitrile，OTBN）是最新一代沙坦類抗高血壓藥的關(guān)鍵中間體[1]。文獻(xiàn)[2-3]報(bào)道了一些經(jīng)格氏反應(yīng)合成OTBN的方法，如在過渡金屬Pd、Mn和Ni等催化下，以對(duì)甲苯基溴化鎂與鄰溴苯腈反應(yīng)制備，產(chǎn)率較高。對(duì)氯甲苯（PCT）的價(jià)格相對(duì)低廉，就成本而言極具吸引力。但從 Ph-X 的鍵能（C-Cl，402 kJ/mol；C-Br，339 kJ/mol；C-I，272 kJ/mol）[4]看，氯代芳烴鍵能最大，反應(yīng)活性最差，此外，PCT分子中，對(duì)位甲基的給電子效應(yīng)使鹵代烴的惰性進(jìn)一步增加，反應(yīng)更加困難[5]，這些缺點(diǎn)成為PCT在該領(lǐng)域獲得廣泛應(yīng)用的障礙。

格氏反應(yīng)廣泛應(yīng)用于藥物合成和精細(xì)化學(xué)品合成中[6]，目前由格氏反應(yīng)制備OTBN已成為主流工藝。格氏反應(yīng)的常用溶劑是四氫呋喃（THF），收率一般在80%以上，但THF在使用前必須嚴(yán)格除水和過氧化物，給工業(yè)過程中的循環(huán)利用帶來困難[7-8]。李有桂等[9]研究了在 THF-甲苯混合溶劑中引發(fā)和制備對(duì)甲基苯基氯化鎂，得到 81.1%的收率；肖永鵬等[10]研究了以 THF-二氧六環(huán)混合溶劑制備格氏試劑，但該混合溶劑只能用于制備烷基氯代物的格氏試劑，對(duì)于鹵代芳烴則會(huì)形成不溶性絡(luò)合物而使反應(yīng)淬滅[11]。用于格氏反應(yīng)的醚類溶劑中只有2-甲基四氫呋喃（MeTHF）和乙醚吸水性較弱，但乙醚的沸點(diǎn)較低（34 ℃），在空氣中能氧化成有爆炸性的過氧化物[12]，很難應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)中。市售MeTHF含水率較低，可直接用于格氏反應(yīng)，簡化了操作；加之MeTHF沸點(diǎn)較高，提高反應(yīng)的安全性，且通過蒸餾即可實(shí)現(xiàn)更高的溶劑的回收率[13]，在需要Lewis-base的有機(jī)金屬反應(yīng)中可以代替THF，目前在工業(yè)生產(chǎn)中有代替THF的趨勢(shì)[11-13]。……