拉科酰胺的合成研究進展

盧定強，孫生柏，凌岫泉，王 琦，夏芙潔

（1南京工業大學藥學院，江蘇 南京 210009；2江蘇省藥物研究所，江蘇 南京 210009）

拉科酰胺（Lacosamide，1）是由比利時 UCB Pharma子公司Schwarz Pharma開發的治療癲癇和神經性疼痛藥物，其化學名稱為(2R)-2-乙酰氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺，分別于2008年8月、9月和10月在歐盟、德國、美國FDA批準上市，拉科酰胺作為一種新型 N-甲基-D-門冬氨酸受體甘氨酸結合位點拮抗劑[1-3]，它可以選擇性促進Na+通道慢失活并調節塌陷反應介導蛋白-2（CRMP-2），CRMP-2可能減緩甚至阻止癲癇發作及減輕糖尿病的神經性疼痛[4-6]（圖 1）。因此研究和開發拉科酰胺具有重要意義。

圖1 拉科酰胺（Lacosamide）的結構式

本文對拉科酰胺的合成方法進行了歸納和比較，總結了各方法的優缺點，希望能給拉科酰胺的深入研究和開發及工業化生產提供參考。

1 拉科酰胺的半合成法

目前拉科酰胺的制備方法主要分為半合成法和化學合成法兩種，其中半合成法是通過生物酶法或者手性拆分制備其前體原料(R)-絲氨酸及其衍生物，再通過化學合成得到最終產物。自拉科酰胺開發以來，很多的研究人員對該藥物進行了不同路線的研究和開發，目前已報道的拉科酰胺合成工藝路線種類繁多。根據所用原料的不同，可歸納為如下幾種方法。

1.1 R-絲氨酸法

1996年，Choi等[7]以(R)-絲氨酸（2）為起始原料，在酸性條件下與乙酸酐反應生成化合物 3，3經氯甲酸異丁酯（IBCF）活化后[8]，在N-甲基嗎啉（NMM）中與芐胺反應生成化合物4，最后在氧化銀的催化作用下，與碘甲烷O-甲基化生成化合物1，見式（1）。……