張國艷，田寶文，李長紅，劉中柱

(佳木斯大學附屬第一醫院腎內科，黑龍江佳木斯154003)

心、腦、腎均是糖尿病(DM)發生、發展過程中易于受累的重要器官，高血壓為糖尿病的常見伴發病，發生率可達糖尿病患者的20%～60%[1]。近年來大量研究提示高血糖是糖尿病腎病(DN)發生發展的關鍵因素，而高血壓及高同型半胱氨酸(Hcy)血癥則是重要的加重危險因素。葉酸缺乏可導致血清Hcy升高，血漿Hcy水平增高可使糖尿病腎病患者腎小球微血管內皮損傷、血栓形成、微循環障礙、組織缺氧，終導致微血管病變的發生發展，從而引起和促進DN[2]。尿微量白蛋白是腎臟損傷的早期標記物[3]，如何能在控制血糖、降血壓的同時，能有效地減少微量白蛋白尿、保護腎臟、延緩腎功進行性損傷，是擺在國內外臨床醫師面前的一個重大課題。本研究針對早期糖尿病腎病患者應用復方新藥依那普利葉酸片，并與應用倍他樂克進行臨床對照觀察，探討其臨床實用意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

42例患者均為我院2010～2012年門診及住院的病人，其中男26例，女16例，年齡34～65歲，病例入選標準:全組病例均符合2010年美國糖尿病協會(ADA)對糖尿病的診斷標準，并依據Mogensen等DN分期標準，確診為早期糖尿病腎病。UMA在30～300mg/24h;血肌酐(SCr)在正常范圍(40～120μmol/L);坐位收縮壓(SBP)≥140mmHg，舒張壓(DBP)≥90mmHg;近期血糖控制范圍:空腹血糖＜7.8mmol/L，餐后2h血糖 ＜11mmol/L。除外其他腎臟、內分泌疾病、嚴重肝臟疾患、惡性腫瘤、腎臟毒性藥物應用史及心律失常患者。

1.2 治療方法

所有患者均給予常規控制血糖，限制蛋白攝入(蛋白質攝取的控制≤0.8g/(kg·d)等糖尿病腎病基礎治療，避免使用影響腎功能的藥物。研究組服用馬來酸依那普利葉酸片(深圳奧薩制藥有限公司)10mg/0.8mg一天一次，對照組服用倍他樂克47.5mg一天一次，兩組療程均為12周。每周監測血壓2次，記錄收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，并計算平均動脈壓(MAP):平均動脈壓=(SBP+2×DBP)/3;并檢測治療前后同型半胱氨酸(Hcy)血肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)指標，由全自動生化分析儀測定;尿微量白蛋白(UMA)通過NycocardreaderⅡ儀器干化學法測定。

1.3 觀察指標

降壓療效標準:按衛生部制定的心血管系統藥物臨床研究指導原則評定，①顯效:舒張壓下降＞10mmHg，并降至正常，或下降20mmHg以上;②有效:舒張壓下降雖未達到10mmHg，但降至正常，或下降10～19mmHg;③無效:未達到上述水平者。

1.4 統計學分析

采用SPSS 13.0統計學分析軟件處理文中數據。文中分別有計數資料和計量資料，計數資料數據率的統計用百分比表示(%)，其差異性檢驗以χ2方法，并以P＜0.05為差異有統計學意義。計量數據以均值±標準差(±s)表示，治療前后組內和組間比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組降壓療效比較

研究組總有效率為95.2%，對照組為57.1%，兩組總有效率差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較(n=21)

表2 兩組治療前后平均動脈壓、尿微量白蛋白定量、BUN、SCr變化比較(±s)

表2 兩組治療前后平均動脈壓、尿微量白蛋白定量、BUN、SCr變化比較(±s)

注:研究組組內在治療前后比較P＜0.01;對照組組內在治療前后比較P＞0.05;兩組組間在治療后比較P＜0.01。

組別 MAP(mmHg) Hcy(μmol/L) UMA(mg/L) BUN(mmol/L) SCr(μmol/L)研究組治療前 91.71±8.06 20.8±3.0 18.61±3.68 6.61±1.88 98.7±14.3治療后 80.12±9.68 12.6±2.6 10.23±2.76 4.84±1.79 88.5±12.8對照組治療前 92.01±7.96 21.0±3.3 18.14±3.57 6.60±1.87 97.9±15.6治療后 90.20±8.87 19.5±2.7 16.96±3.45 6.56±1.91 96.4±13.7

2.2 兩組各項指標比較

研究組治療后Hcy、UMA、BUN、SCr較治療前有顯著改善，差異有顯著統計學意義(P＜0.01)，而對照組治療后各指標無顯著性變化(P＞0.05)，研究組治療后Hcy、UMA、BUN、SCr與對照組治療后比較指標改善明顯，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表2。

2.3 不良反應

兩組治療前后血常規、心電圖、肝功能均無明顯變化，兩組患者未觀察到明顯不良反應。

3 討論

糖尿病腎病(DN)可同時伴發高同型半胱氨酸血癥(HHcy)[4]，即血清中 Hcy 濃度大于等于 10.0μmol/L。其發病機制主要是DN患者腎小球濾過功能受損，導致同型半胱氨酸(Hcy)在體內蓄積;腎臟結構功能的完整性受損，導致Hcy代謝障礙。且疾病各期的Hcy水平有明顯差異，其水平反映了糖尿病腎病患者腎功損害的程度。研究還顯示Hcy水平與尿微量白蛋白呈正相關性，血漿 Hcy水平每升高5Lmol/L，微量白蛋白尿的危險增加1.33倍，可見Hcy水平與糖尿病微血管并發癥的發生、發展關系密切[5～7]。近期研究表明Hcy可能直接影響腎小球細胞，誘導腎小球損傷，引起腎小球硬化，最終導致終末期腎病[8]。由此可見高血壓和Hcy升高是加重糖尿病腎病進展的最重要的兩種可控危險因素[9]。本研究結果提示:依那普利葉酸片能夠同時針對上述兩種危險因素綜合加以控制。運用馬來酸依那普利葉酸片對早期糖尿病腎病患者進行干預治療，經檢測能有效的降低Hcy水平，同時降低尿微量白蛋白水平，有益于預防或延緩糖尿病微血管和大血管并發癥的發生和發展。

馬來酸依那普利葉酸片是體現多重危險因素(高血壓、高Hcy、低葉酸)綜合防治的復方創新藥物，是同時針對血壓和Hcy藥物的首個藥物，為依那普利和葉酸組成的復方制劑[10]。其馬來酸依那普利是一種長效血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類抗高血壓藥，不僅能降低系統血壓，且能擴張腎小球出球小動脈，也降低了腎小球內壓，減輕了高壓力狀態對腎小球濾過膜的損傷;同時依那普利對腎小球基底部分具有修復作用，減輕其損害，從而使尿蛋白排出明顯減少，可改善內皮功能，防止腎功能的進行性損害[11]。在研究方面ACEI還顯示出諸多不依賴降壓的治療效果，其能同時作用于心、腎、血管等多個靶點[12]。本文研究表明:應用依那普利葉酸片治療早期糖尿病腎病患者，降壓總有效率為95.2%，與對照組為57.1%比較，能更有效控制血壓，減少24h尿微量白蛋白，減輕心腦血管多重危險因子。葉酸可通過降低同型半胱氨酸(Hcy)的水平[13]，來發揮靶器官保護作用，二者聯用具有雙重治療作用，目前該藥已日漸受到重視，多應用于H型高血壓的臨床治療。我們的臨床治療觀察將此藥應用于早期糖尿病腎病患者治療中結果顯示:應用馬來酸依那普利葉酸片能夠有效降低患者的血壓、尿微量白蛋白、同型半胱氨酸(Hcy)和血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)指標，以達到延緩腎臟損害的作用，其在保護腎臟方面具有顯著的協同作用。

本研究應用復方新藥依那普利葉酸片，并與倍他樂克治療進行對照觀察，結果顯示:研究組降壓效果總有效率(95.2%)顯著高于對照組(57.1%)。研究組治療后尿微量白蛋白(UMA))、同型半胱氨酸(Hcy)和血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)明顯降低，差異有顯著統計學意義(P＜0.01)，治療后兩組差異比較有統計學意義(P＜0.05)。綜上所述，應用復方新藥依那普利葉酸片干預治療早期糖尿病腎病，其依那普利可有效控制血壓，減少尿蛋白、血肌酐及尿素氮，從而改善腎小球濾過率，減輕腎小血管硬化;加之葉酸可降低糖尿病腎病患者血清Hcy，減少24 h尿微量白蛋白，具有協同作用，在糖尿病腎病的發生、發展中有預防及治療作用，且安全有效，有較好的臨床應用前景，值得推廣應用。

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