抗菌藥物藥代動力學/藥效學與醫院肺炎的優化治療

肖永紅

(浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗室，浙江 杭州 310003)

臨床選擇抗菌藥物和制訂用藥方案，以往通常依據體外敏感實驗結果，但這些參數只能反映藥物固定濃度的殺菌活性，不能反映動態濃度下的殺菌效果，也不能體現藥物殺菌的速度、程度以及持續的抗生素后效應等，與人體感染治療過程存在較大差別，臨床用藥需要在更加符合人體狀況的研究條件所得出的結果加以指導。半個世紀以前，Eagle首次用鏈球菌動物感染模型進行了青霉素的藥效學研究，隨著Shah提出了根據藥效學特點對抗菌藥物殺菌模式進行分類，其后藥效學作為一門科學越來越受到重視［1～3］。近年來，抗菌藥物的藥代動力學/藥效學(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)研究迅速發展，在體外、動物、患者中進行了大量研究，在感染治療中發揮越來越重要作用［4］。

呼吸道感染是我國住院患者最主要的感染類型，其中醫院肺炎是較為嚴重的感染之一［5］。根據美國胸科協會(ATS)和感染病協會(IDSA)分類醫院肺炎可分為醫院獲得肺炎(HAP)和呼吸及相關肺炎(VAP)，近年來把護理機構、長期使用抗菌藥物等患者所患肺炎也納入醫院感染肺炎范疇，稱為護理機構相關肺炎(HCAP);HAP感染病原菌因感染發生時間、患者基礎疾病狀況、抗菌藥物使用歷史等有所不同，但各種耐藥菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、泛耐藥非發酵菌、產超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)腸桿菌科細菌等較為多發，臨床抗感染治療需要選擇廣譜抗菌藥物盡早開始治療，在進行抗菌藥物經驗治療中，需要注意藥物劑量與使用方法，PK/PD理論對指定合理用藥方案具有非常重要價值［5，6］。

1 PK/PD概念與理論

1.1 抗菌藥物的藥代動力學 藥代動力學利用數學模型，描述藥物在體內濃度變化的過程，了解藥物吸收、分布、代謝與排泄規律，給出藥物代謝的基本參數。藥代動力學是研究藥物進入人體后命運的科學，研究藥物與人體間的相互關系，與抗菌藥物的抗菌作用沒有直接關系。藥物自不同給藥途徑給藥后，經吸收(如口服和肌注)或直接(靜脈給藥)進入血液循環。一些抗菌藥物口服吸收不完全或吸收較差，不能達到有效的血藥濃度，如氨基糖苷類、萬古霉素、大部分頭孢菌素等，需要靜脈直接注射或增加口服劑量;有些口服吸收完全，如氯霉素、克林霉素、阿莫西林、氧氟沙星等。進入血液循環的藥物迅速分布至各組織和體液中，并到達感染部位。血供豐富的組織如肝、腎、肺等藥物濃度較高，血供差或存在特殊生理屏障結構的部位如腦脊液、骨、前列腺、眼睛等組織中濃度則較低。抗菌藥物進入體內后，或以原形經肝腎排出體外，或經肝臟為主的P450酶系代謝后排除;大部分抗菌藥物經腎排泄，部分經肝膽系統排出，并可形成肝腸循環，自糞中排出體外。口服吸收差的藥物大部分自糞中排出體。反映藥物排泄的參數主要為消除半衰期(t1/2β)，腎功能減退時，主要經腎排泄的藥物t1/2β延長，藥物排泄減慢，應適當調整劑量［7］。

1.2 抗菌藥物的藥效學 抗菌藥物藥效學研究包括體外、動物與臨床藥效學研究，主要內容有所不同。臨床常用抗菌藥物體外抗菌活性測定方法為紙片擴散法(K-B法)，為定性測定，只能提供臨床敏感、耐藥或中介三種選項。最低抑菌濃度(MIC)是藥物體外抑制細菌生長所需要的最低濃度，是抗菌活性的半定量參數。

將一定濃度的抗菌藥物加入受試菌液共同孵育，于不同時間點進行菌落計數，繪制時間－菌落計數對數值曲線，即殺菌曲線。曲線斜率反映了殺菌速度，可以比較不同抗菌藥物的殺菌速度和持續時間。一般隨著藥物濃度的增加，殺菌效果提高，曲線斜率逐漸減小;如果這種殺菌趨勢持續增加，不同藥物濃度曲線最終并不重合，表現為濃度越高殺菌效果越明顯，即所謂濃度依賴性(concentration-dependent)抗菌藥物;相反，如果隨著藥物濃度逐漸增加，藥物殺菌效果趨于飽和，殺菌曲線在高濃度時基本重合，這種抗菌活性模式稱為非濃度依賴性，這種抗菌藥物被稱為時間依賴性(time-dependent)抗菌藥物。

聯合應用兩種或兩種以上抗菌藥物以擴大抗菌譜、增加療效;一般用聯合抗菌分數 FIC(FIC=MICA藥聯用/MICA藥單用+MICB藥聯用/MICB藥單用)表示兩種藥物聯合應用的結果，FIC指數≤0.5、0.5～1、1～2、≥2時分別提示協同、相加、無關、拮抗效應;迄今為止，研究表明β-內酰胺類和氨基糖苷類、兩性霉素B與氟胞嘧啶、磺胺與甲氧芐胺聯用可以獲得協同抗菌效果，而喹諾酮類與大環內酯類抗生素聯用多為拮抗。但有關藥物體內或臨床聯合效果的研究較為困難。臨床聯合用藥盡量避免出現拮抗作用，但有時為了覆蓋可能感染的多種病原菌時，也采用實驗室中所謂有拮抗作用的藥物聯合使用，如治療社區呼吸道感染可聯合頭孢菌素和大環內酯類藥物;臨床需要根據實際情況加以權衡。

抗菌藥物體外藥效學研究大多在標準化條件下進行，對抗菌藥物濃度、細菌接種量、溫度、濕度、離子強度、酸堿度以及孵育時間等都有明確規定，與人體情況存在一定差異，可供臨床參考，但絕不可單純依賴這些參數和指標進行臨床抗感染治療。抗菌藥物體內藥效學研究主要包括動物感染模型和人體臨床試驗研究。動物體內藥效學研究主要通過ED50(半數有效劑量)或PD50(半數保護劑量)來考察抗菌藥物對感染動物的保護作用。臨床藥效學研究包括臨床和細菌學有效率，前者主要考察抗菌藥物對疾病的整體療效，用痊愈率和有效率表示;后者主要考察細菌清除情況，包括細菌清除率或陰轉率［7，8］。1.3 抗菌藥物的PK/PD PK/PD綜合考慮藥物、宿主和病原菌的相互關系，可以更全面的對藥物進行評價，所得結果更符合臨床實際。涉及的藥代動力學參數有血峰濃度(Cmax)、24小時血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0-24，該參數能反映抗菌藥物與病原菌作用的時間和濃度因素)、消除半衰期(T1/2?)等，而抗菌藥物體外藥效學參數主要為MIC;PK/PD研究主要在于綜合上述兩方面參數，研究決定抗菌藥物療效的綜合參數，如AUC0-24/MIC、Cmax/MIC與T＞MIC 等(圖1)。

圖1 抗菌藥物PK/PD關系與主要參數

雖然大多數感染發生在組織中，病原菌位于細胞外，藥物組織液濃度最能反映抗菌濃度，但測定困難，而血清(血漿)藥物與組織間藥物處于動態平衡，測定血清藥物濃度，利用血漿藥代動力學參數也能間接反映抗菌藥物在組織間情況，因此PK/PD研究大多采用血漿藥物濃度。T＞MIC為抗菌藥物血藥濃度超過對細菌MIC的時間，一般用占給藥間歇的百分比表示［8，9］。

抗菌活性模式不同的藥物，評價藥物療效的指標不同，因此，確定與療效最相關的PK/PD參數很關鍵。上述3個PK/PD參數之間有高度的相關性，例如大劑量給藥時，不僅Cmax/MIC提高，AUC0-24/MIC和T＞MIC也同樣增加，因此很難區分高劑量情況下療效增加相關的參數。為了將3個PK/PD參數相互獨立，一些研究采用劑量分層的方法，例如將每日給藥劑量分成 q 1 h、q 3 h、q 6 h、q 12 h和q 24 h間隔給藥，AUC0-24/MIC不變的情況下Cmax/MIC逐漸增加，根據抗菌效果和這些參數進行曲線回歸，得到與抗菌效果最為相關的PK/PD參數。如果各給藥間隔的療效無差異，則AUC0-24/MIC是評價療效的關鍵指標;如果給藥間隔加大療效升高，則Cmax/MIC是重要的評價指標;如果給藥間隔加大療效反而降低，則藥物的主要 PK/PD參數是 T＞MIC［10］。

許多動物體內感染PK/PD研究模型使用上述劑量分層的方法，確定了多種藥物對各種病原菌(革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌、念珠菌)的療效相關的PK/PD參數。如圖2所示，左氧氟沙星分多個給藥劑量和給藥間隔給藥，治療小鼠肺炎鏈球菌性大腿感染，治療24 h后大腿組織內菌量Log10CFU與AUC0-24/MIC的相關性最好;頭孢他啶治療小鼠肺炎鏈球菌性肺部感染時的療效參數分析，與頭孢他啶治療效果相關性最好的參數是 T＞MIC［11，12］。

圖2 左氧氟沙星(上)與頭孢他啶(下)治療小鼠肺炎鏈球菌肺部感染PK/PD參數分析

不同抗菌藥物抗菌行為存在較大差異，根據上述PK/PD研究結果，抗菌藥物可以分為如下三類(表 1)［8，9］:①第一種稱為濃度依賴性抗菌藥物，有較長的抗菌藥物后效應(PAE)。藥物濃度越高，殺菌速度和程度越大，臨床可以大劑量長間歇給藥。AUC/MIC和Cmax/MIC是預測療效的主要指標，對每日一次給藥者，該參數可簡化為Cmax/MIC。此類抗菌活性的藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達托霉素、酮內酯類、甲硝唑和兩性霉素B。一般氟喹諾酮類藥物取得治療效果的AUC/MIC應該在125以上。②第二種為時間依賴性抗菌藥物，PAE較短。如上文所述，當給藥劑量增加到一定程度，這類藥物殺菌效果不再增加，臨床療效也不隨藥物濃度的增加而增加，但當藥物濃度低于MIC時細菌很快恢復生長;該類藥物制定給藥方案時需保證足夠的有效藥物濃度時間，預測該類藥的主要指標是T＞MIC。此類抗菌活性的藥物有β-內酰胺類、大部分大環內酯類、林可霉素、氟胞嘧啶等。一般青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類需要的目標T＞MIC分別為40%、50%、30%。③第三種抗菌活性模式也是時間依賴性，但是PAE持續時間較第二種長，可以抑制給藥間歇細菌恢復生長。這種抗菌活性見于下列藥物:阿奇霉素、四環素、奎奴普丁/達福普汀、糖肽類、氟康唑等，AUC/MIC是評價療效的主要PK/PD指標。

表1 各種抗菌藥物的PK/PD特征

2 PK/PD與醫院肺炎的優化治療

雖然PK/PD參數對指導臨床用藥非常有用，但面對個體患者，臨床醫師不可能逐一測定每一位患者的PK/PD參數，為解決該難題，近年來，基于PK/PD理論，利用群體概率的方法(Monte Carlo)對各種藥物治療某種感染的成功概率進行比較，為臨床藥物選擇提供依據。抗菌藥物PK/PD研究中，每一個體藥物和感染病原菌的AUC、MIC值是一定的，群體間存在一定差異但具有一定的分布規律，Monte Carlo方法可以通過計算機技術利用概率密度函數，模擬各自分布，產生隨機的AUC和MIC值，觀察所有可能的AUC/MIC比值范圍，以AUC/MIC比值與其可能性作圖，分析特定抗菌藥物對特定病原菌達到目標AUC/MIC參數值的可能性大小。其他PK/PD參數也可經該方法進行模擬。研究表明Monte Carlo方法和藥效學原理結合對臨床試驗設計和新藥開發也有十分重要意義。

Ambrose等利用Monte Carlo方法研究了1997年SENTRY耐藥監測中加替沙星和左氧氟沙星治療人體肺炎鏈球菌感染時，AUC/MIC比值達到30～120的可能性。結果表明，對于400mg qd加替沙星達到30、50、70、100的可能性分別是94%、86%、78%、62%，500 mg qd左氧氟沙星分別是 80%、51%、31%、17%，加替沙星較后者更易達到目標AUC/MIC 參數值［13］。基于 Monte Carlo模擬，臨床可以根據少數某一感染患者在某一種抗菌藥物特點特定用藥方式下藥代動力學特點，推測演繹同類人群5000例以上藥代動力學數據庫，再與該疾病感染病原菌臨床分離菌株MIC大數據集進行模擬整合，計算出該藥物在此特定給藥方式下能夠獲得目標PK/PD值的概率(probability of target attainment，PTA)，PTA越高則治療獲得成功的機會越大。依次為基礎，可以比較不同給藥方式、不同給藥劑量甚至不同藥物之間治療某一疾病的差別［14］。表2為國外利用醫院肺炎細菌耐藥監測與患者藥代進行的Monte Carlo模擬結果，比較了臨床常用藥物對HAP感染病原治療獲得成功的PTA，可以從中看出各種藥物優劣，其中對可以發現PTA值并不單純受藥物劑量、給藥間歇等這些因素影響［15］。

表2 HAP/VAP治療常用藥物不同給藥方案時PK/PD Monte Carlo模擬達標率

進行Monte Carlo模擬優化抗菌藥物治療，需要有足夠的臨床耐藥監測數據、不同患者人群藥代動力學參數，由于我國在這些方面都存在一定局限，開展HAP/VAP抗菌藥物優化治療有許多值得探討的內容。

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