冬凌草片輔助欖香烯膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)的前瞻性臨床分析

李志強 常紅娟 孫仕潤

(1新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，衛(wèi)輝，453100;2新鄉(xiāng)醫(yī)學院護理學院，新鄉(xiāng)，453003;3即墨市中醫(yī)醫(yī)院，即墨，266200)

膀胱癌是我國泌尿、男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，約80%為淺表性，在初次治療后有30% ～90%患者5年內(nèi)可能會復發(fā)［1］，其治療以手術(shù)為主，目前治療淺表性膀胱癌的方法為保留膀胱經(jīng)尿道腫瘤切除術(shù)［2］。雖可保留膀胱的生理功能，但術(shù)后高復發(fā)率一直是困擾臨床醫(yī)生的嚴重問題。目前臨床上多采用術(shù)后膀胱灌注作為預(yù)防其術(shù)后復發(fā)的主要方法［3］。欖香烯注射液是從中藥溫莪術(shù)中提取的一種可誘導人膀胱癌細胞凋亡的新型非細胞毒類抗癌藥，其主要活性成分是β－欖香烯，近年來已廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的治療［4］，臨床應(yīng)用欖香烯膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)有良好療效［5］。冬凌草片是冬凌草藥材經(jīng)提取后制成的浸膏片，具清熱解毒、消炎止痛、健胃活血及抗腫瘤之功效。其主要成分冬凌草甲素對多種腫瘤均具有明顯的抑制作用，對腫瘤有很好的療效［6］。為進一步探討預(yù)防術(shù)后復發(fā)的新方法，我院對2008年6月至2010年6月收治的38例淺表性膀胱癌采用冬凌草片聯(lián)合欖香烯膀胱灌注進行預(yù)防術(shù)后復發(fā)，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自我院2008年6月至2010年6月收治的75例明確診斷的初發(fā)淺表性膀胱癌患者，均經(jīng)腫瘤組織病理學明確診斷為移行細胞癌。行前瞻性、隨機對照臨床研究，術(shù)后將其隨機分為對照組和治療組。治療組38例，其中男28例，女10例，年齡29～71歲，平均(53.45±4.53)歲。根據(jù)UICC和WHO評定標準:G119例，G214例，G35例;PTis5例，PTa13例，PT120例。手術(shù)方法:經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)29例，膀胱部分切除術(shù)9例。對照組37例，其中男28例，女9例，年齡28～72歲，平均(54.16±4.89)歲。根據(jù) UICC和 WHO評定標準:G120例，G213例，G34例;PTis4例，PTa12例，PT121例。手術(shù)方法:TURBT 27例，膀胱部分切除術(shù)10例。所有患者術(shù)前均未有全身化療或盆腔放療史。入組條件:卡氏評分大于70分，肝腎功能正常，骨髓造血功能無明顯受損，全身無重要臟器受損及轉(zhuǎn)移灶。入組者均排除明顯肝腎功能不全者以及不能按計劃接受治療和隨訪者。兩組患者的一般資料無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組術(shù)后1周行膀胱內(nèi)灌注，灌注前首先排空膀胱，并適當限制水分攝入量，欖香烯注射液(大連金港制藥有限公司)400 mg溶于40 mL 0.9%的氯化鈉溶液，經(jīng)導尿管注入膀胱，每隔30 min改變1次體位，保留2 h，然后經(jīng)尿道排出。每周1次，連續(xù)6次;以后1次/月，連續(xù)12次。

治療組術(shù)后口服冬凌草片(河南省濟源市濟世藥業(yè)有限公司)，3片/次，3次/d，1個月為1個療程，連續(xù)服用12個療程。并在術(shù)后1周行欖香烯注射液膀胱內(nèi)灌注，具體步驟按照對照組進行。

1.3 隨訪情況 所有患者于每次灌注后行常規(guī)檢查，前3個月內(nèi)每月復診1次，以后每3個月隨訪、復診1次至術(shù)后2年，如發(fā)現(xiàn)可疑病變即行活檢以明確有無腫瘤復發(fā)。所有患者隨訪時間均是從第一次入院治療結(jié)束出院時開始至2年后，隨訪方式主要是門診復診，上門回訪填表，通信(電話)隨訪。隨時記錄用藥期間出現(xiàn)的局部及全身反應(yīng)，并在隨訪期間定期檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能。本組失訪病例以死亡計，隨訪少于2年就已死亡的病例均作為復發(fā)病例。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件對全部數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用c2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況 由表1可看出，獲2年生存者，治療組35例，生存率為92.11%;對照組33例，生存率為89.19%。兩組組間2年生存情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

表1 兩組患者的生存情況比較

2.2 術(shù)后復發(fā) 由表2可看出，對照組平均隨訪26.6個月，1例于治療后半年內(nèi)復發(fā)，檢查提示腫瘤多發(fā)性浸潤性膀胱肌層(T2)，行膀胱全切術(shù)痊愈;2例于1年內(nèi)復發(fā)，3例2年內(nèi)復發(fā)，均再行TURBT治療。對照組的2年復發(fā)率16.22%。

表2 兩組患者的2年復發(fā)情況比較(例)

治療組平均隨訪29.8個月，1例于治療后半年內(nèi)復發(fā)，檢查提示腫瘤多發(fā)浸潤膀胱肌層(T2)，行膀胱全切術(shù)痊愈;2例患者1年內(nèi)復發(fā)，1例患者2年內(nèi)復發(fā)，均再行 TURBT治療。治療組的 2年復發(fā)率10.53%，兩組患者2年復發(fā)率相比，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 由表3可看出，所有病例于試驗過程中無嚴重不良反應(yīng)出現(xiàn)。對照組3例發(fā)生不良反應(yīng)(8.11%)，其中1例為輕度發(fā)熱，2例灌注后膀胱刺激征。治療組4例發(fā)生不良反應(yīng)(10.53%)，其中1例輕微惡心、頭暈，1例出現(xiàn)血尿，2例灌注后膀胱胱刺激征。兩組患者的不良反應(yīng)比較，無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)情況比較(例)

3 討論

膀胱癌是臨床泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且多為淺表性，治療以外科手術(shù)為主［6］。淺表性膀胱癌指Ta、T1、Tia膀胱腫瘤，占膀胱腫瘤的2/3左右，具有低分化易復發(fā)的生物學特性，以腫瘤復發(fā)作為評價預(yù)后的主要指標，單純手術(shù)治療易復發(fā)［7］，膀胱內(nèi)灌注作為一種局部治療手段，是預(yù)防其術(shù)后復發(fā)的最有效方法之一，可有效地預(yù)防膀胱癌復發(fā)或延遲復發(fā)，防止復發(fā)時患者的病情進展，已獲得臨床上肯定并得到了廣泛應(yīng)用［8］，但長期采用則保護作用降低［9］。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后輔以灌注化療或灌注免疫治療是目前國內(nèi)外對淺表性膀胱癌的標準治療，理想的膀胱灌注藥物應(yīng)具備對腫瘤細胞敏感性強、不良反應(yīng)少、術(shù)后復發(fā)率低、價格適宜、使用方便等特點［10］。因此，尋找安全有效預(yù)防膀胱癌術(shù)后復發(fā)的膀胱內(nèi)灌注藥物，已引起國內(nèi)外醫(yī)生及患者的廣泛重視。

欖香烯是從姜科植物溫莪術(shù)提取的以β－欖香烯為主的欖香烯類抗癌化合物，現(xiàn)代藥理研究證明其具有抗炎、抗腫瘤、提高免疫力和升白細胞之功效，能較強的抑制和殺傷多種腫瘤細胞。其主要機制為抑制腫瘤細胞的DNA、RNA和蛋白的合成，防止腫瘤細胞從S期進人G2、M期，降低腫瘤的分裂增殖誘導腫瘤細胞凋亡和分化［11］。此外，有文獻報道［12］欖香烯直接抑制或殺傷腫瘤的同時，還能激發(fā)機體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫，增強機體對腫瘤細胞的殺傷活性。

冬凌草為我國分布廣泛一種唇形科香茶菜屬植物，味苦甘、性微寒，具有清熱解毒、消炎止痛、健胃活血及抗腫瘤等作用。其主要的化學成分為冬凌草甲素、冬凌草乙素、冬凌草丙素、冬凌草丁素和冬凌草戊素等組成的貝殼杉烯類的二萜類化合物，其中最重要的抗癌有效成分確定為冬凌草甲素。冬凌草甲素抗癌的機制為誘導腫瘤細胞凋亡、抑制細胞的增殖，引起細胞G2/M期阻滯，降低腫瘤細胞的端粒酶活性，抑制腫瘤組織的生長。同時還具有抗突變作用，并能增強其他抗腫瘤藥物的療效［13］。業(yè)已證明冬凌草的水及醇提物對體外培養(yǎng)的細胞及食道癌細胞株有明顯的細胞毒作用對多種動物移植性腫瘤有一定的抗腫瘤作用并有抗菌消炎等功效［14－15］。

化療藥物的作用機制對淋巴因子激活殺傷細胞的增殖和抗腫瘤灌性的調(diào)解乍用，達到發(fā)揮抗腫瘤活性的目的，早期應(yīng)用能達到消滅局部殘存腫瘤［16－17］。采用欖香烯膀胱腔內(nèi)序貫灌注聯(lián)合冬凌草防治膀胱癌術(shù)后復發(fā)是為了克服以往單用化療藥物療效不佳，降低膀胱癌術(shù)后復發(fā)，是目前一種新的治療方法。本研究中，對照組術(shù)后的2年復發(fā)率為13.81%，不良反應(yīng)為8.11%，與國內(nèi)其他學者報道相似［18－19］，提示欖香烯膀胱灌注能較好的預(yù)防膀胱癌術(shù)后復發(fā)，且無嚴重血尿、尿道狹窄發(fā)生，無骨髓抑制、肝腎功能損害等全身不良反應(yīng)，以提高患者生存率及生活質(zhì)量。治療組的2年復發(fā)率10.53%，且不良反應(yīng)與對照組比較無統(tǒng)計學意義。提示冬凌草片增強欖香烯的抗腫瘤療效，減少預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后的復發(fā)率。因此，冬凌草片輔助欖香烯膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)療效確實，不良反應(yīng)率少，是一種預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)的有效的治療措施，具有很高的臨床推廣、應(yīng)用價值。

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