羅格列酮對(duì)初發(fā)2型糖尿病患者血糖、炎癥因子和胰島素抵抗的影響機(jī)制研究

李菁爽 張立海 王躍生

黑龍江省大慶龍南醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江大慶 163000

胰島素抵抗（IR）和胰島β細(xì)胞功能低下是2型糖尿病（T2DM）發(fā)病的兩大重要病理生理改變[1]。近年來(lái)，研究還發(fā)現(xiàn)，炎癥因子介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)可能參與了T2DM的發(fā)病過(guò)程，且炎癥因子還導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能受損，從而產(chǎn)生IR[2]。羅格列酮屬噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，已廣泛應(yīng)用于T2DM的治療，研究證實(shí)，其具有控制血糖和改善IR的作用[3]。本研究旨在探討羅格列酮對(duì)T2DM患者血糖、炎癥因子和IR的影響機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取黑龍江省大慶龍南醫(yī)院內(nèi)分泌科2009年1月～2012年1月收治的T2DM患者64例，均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，患者均簽署知情同意書。符合1999年WHO T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，除外其他影響糖代謝的疾病及嚴(yán)重的心腦腎等疾病。全部患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各32例。觀察組32例患者中，男19例，女13例；年齡 38～81 歲，平均（63.1±6.4）歲。對(duì)照組 32例患者中，男 20例，女12例；年齡 39～80 歲，平均（61.6±1.5）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

所有患者均由專人給予飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。對(duì)照組給予二甲雙胍 （格華止，上海施貴寶公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20023370）0.5 g，每日2次。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以羅格列酮片（太極集團(tuán)涪陵制藥廠，規(guī)格：4 mg×15片，批號(hào)080923）4 mg，每日1次，口服。如4周后血糖改善不理想者增至8 mg，每日1次，療程12周。每4周隨訪1次，測(cè)定肝腎功能，共隨訪12周。

1.3 檢測(cè)方法及觀察指標(biāo)

采用己糖激酶法測(cè)定空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）的水平，采用高壓液相法測(cè)定血漿糖化血紅蛋白（HbA1c）的水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定血清白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）采用HOMA-IR模型公式計(jì)算[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用 χ2檢驗(yàn)，兩獨(dú)立樣本的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量的計(jì)量資料采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR變化比較

兩組的 FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR 治療后 12 周及治療后24周均較治療前明顯降低，且治療后24周較前一時(shí)間點(diǎn)治療后12周也明顯降低，且觀察組上述指標(biāo)分別較對(duì)照組降低更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后 FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR 變化比較（±s）

表2 兩組治療前后 FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR 變化比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，#P＜0.05；FBG：空腹血糖；2 h PG：餐后 2 h 血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；HOMAIR：胰島素抵抗指數(shù)

組別例數(shù) FBG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%） HOMA-IR觀察組治療前治療后12周治療后24周對(duì)照組治療前治療后12周治療后24周32 8.38±2.69 5.86±1.38*#5.21±1.02*#11.98±2.34 8.72±2.95*#8.18±3.72*#7.65±1.97 6.57±2.11*#6.04±1.86*#4.04±0.19 3.73±0.15*#3.21±0.21*#32 8.40±1.38 5.95±1.15*5.48±1.56*11.81±2.37 8.96±2.81*8.43±2.19*7.87±1.95 6.86±2.23*6.35±2.02*4.06±0.18 3.95±0.13*3.57±0.15*

2.2 兩組治療前后血清炎癥因子變化情況比較

兩組的TNF-α、IL-6治療后12周及治療后24周均較治療前明顯降低，且治療后24周較前一時(shí)間點(diǎn)治療后12周也明顯降低，且觀察組上述指標(biāo)分別較對(duì)照組降低更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子變化情況比較（±s）

表3 兩組治療前后血清炎癥因子變化情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，#P＜0.05；TNF-α：腫瘤壞死因子 α；IL-6：白介素6

組別例數(shù)TNF-α（μg/L） IL-6（ng/L）觀察組治療前治療后12周治療后24周對(duì)照組治療前治療后12周治療后24周32 2.78±0.15 1.85±0.66*#1.09±0.28*#32.73±3.95 27.45±4.03*#21.31±3.86*#32 2.89±0.20 1.96±0.63*1.34±0.42*33.71±3.91 29.36±5.45*26.36±4.78*

3 討論

T2DM的發(fā)病機(jī)制主要包括胰島β細(xì)胞分泌功能缺陷和IR兩個(gè)方面，而在初發(fā)T2DM尤其是肥胖患者中IR占主要地位。因此，如何保存甚至增加胰島β細(xì)胞功能和產(chǎn)生內(nèi)源性胰島素，糾正IR，增加胰島素敏感性，進(jìn)而延緩、推遲甚至逆轉(zhuǎn)T2DM的進(jìn)程，是目前治療T2DM的關(guān)鍵[5]。

羅格列酮作為噻唑烷二酮類藥物，為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）選擇性激動(dòng)劑，通過(guò)直接與PPARs結(jié)合使之激活，由此調(diào)節(jié)PPARs應(yīng)答基因表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)PISK基因表達(dá)，增強(qiáng)胰島素敏感性，也可促進(jìn)GLuf4基因表達(dá)，促進(jìn)對(duì)葡萄糖的攝取，減輕IR，進(jìn)一步修復(fù)受損的胰島細(xì)胞，最終全面恢復(fù)胰島功能，長(zhǎng)期改善血糖控制，從而達(dá)到控制糖尿病的目的[6]。

本組表2結(jié)果顯示，觀察組 FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR治療后不同時(shí)間點(diǎn)均較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05），說(shuō)明羅格列酮在降低血糖的同時(shí)，有提高胰島素敏感性、降低IR的作用，考慮可能與改善IR、保護(hù)殘存的胰島β細(xì)胞功能密切相關(guān)[7]。

IL-6是一種多功能的促炎癥細(xì)胞因子，主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)合成黏附分子，產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的病理性破壞；還可促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞過(guò)度激活和擴(kuò)增，加速胰島β細(xì)胞功能的凋亡，造成胰島β細(xì)胞免疫性損傷[8]。TNF-α是主要由單核巨噬細(xì)胞分泌的炎癥因子，其參與T、B淋巴細(xì)胞的激活，促進(jìn)炎癥細(xì)胞發(fā)生聚集與黏附，誘發(fā)慢性炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能紊亂，在IR中與糖尿病大血管病變發(fā)生過(guò)程也起重要作用[9]。本研究顯示，觀察組TNF-α、IL-6治療后不同時(shí)間點(diǎn)均較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05），考慮其機(jī)制可能與羅格列酮降低單核細(xì)胞TNF-α和IL-6 mRNA的表達(dá)及增加自然殺傷淋巴細(xì)胞表面受體（TCR）等多種因素有關(guān)[10-12]。

綜上所述，羅格列酮不僅能降低T2DM患者的血糖水平，還可以減輕機(jī)體炎癥狀態(tài)及改善胰島β細(xì)胞的功能，但本研究觀察時(shí)間較短，對(duì)糖尿病血管病變的長(zhǎng)期防治作用尚待進(jìn)一步觀察。

[1]黃斌，羅琳，韓文群，等.馬來(lái)酸羅格列酮對(duì)2型糖尿病患者糖脂代謝、胰島素抵抗及血清炎癥因子的影響[J].中國(guó)糖尿病雜志，2006，14（1）：9-10.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2007年版）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88（18）：1227-1245.

[3]錢紅霞，李新勝，付冬霞，等.羅格列酮對(duì)2型糖尿病患者血脂、血糖及炎癥因子的作用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2009，10（4）：340-341.

[4]Sjoholm A，Nystrom T.Endothelial inflammation in insulin resistance[J].Lancet，2005，365（9459）：610-612.

[5]何積源.羅格列酮鈉對(duì)代謝綜合征患者糖脂代謝及炎性因子的影響[J].臨床合理用藥雜志，2010，3（4）：66-67.

[6]Bahia L，Aguiar LG，villela N，et al.Adiponectin is associated with improvement of endothelial function after rosiglitazone treatment in non-diabetic non-diabetic individuals with metab-olicsyndrome[J].Atheroscleosis，2007，195（1）：138-146.

[7]張華珍，楊矯，蘇言輝，等.羅格列酮對(duì)2型糖尿病患者胰島素敏感性和血清炎癥因子的影響[J].華西醫(yī)學(xué)，2009，24（7）：1730-1732.

[8]吳曉燕，湯旭磊，賈麗云.胰島素聯(lián)合羅格列酮對(duì)初診2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的保護(hù)作用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2007，27（18）：1790-1791.

[9]Bennett SMA，Agrawal A，Elashat H，et al.Rosiglitazone improves insulinsensitivity，glucosetoleranceandambulatorybloodpressureinsubjects with impaired gluco tolerance[J].Diabetic Medicine，2004，21（5）：415-422.

[10]張春梅，安穎，王慎田.羅格列酮對(duì)急性冠脈綜合征患者血清hsCRP及 IL-6 的影響[J].中國(guó)臨床保健雜志，2006，9（6）：603-604.

[11]齊喜英，郭力.羅格列酮聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病臨床療效觀察[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，30（7）：776-777.

[12]王冰潔.羅格列酮對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能和炎癥因子的影響[J].中國(guó)臨床保健雜志，2009，12（5）：541-542.