丙種球蛋白對手足口病患者血循環中炎癥細胞因子水平的影響*

程紅球， 黃彩華， 劉衛東， 姚展成， 于桂琴

(汕頭大學醫學院第二附屬醫院感染科，廣東汕頭515041)

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)是一種兒童常見的傳染病，由柯薩奇病毒A16型等多種腸道病毒感染引發，也可由A5、A10及腸道病毒71型引起。本病多發生于5歲以下兒童，可引起發熱和手心、足底、口腔等部位皮疹、潰瘍。近幾年由腸道病毒71型在亞太地區引起廣泛流行，病情較重，死亡率高［1］，目前尚缺乏特效的抗病毒藥物治療。全身炎癥反應綜合征是手足口病重要的發病機制，此為應用免疫療法治療手足口病提供了理論依據［2］。我們采用靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)聯合抗病毒等綜合治療，取得較好的效果。

材料和方法

1 診斷及納入標準

納入符合中華人民共和國衛生部《手足口病診療指南(2010版)》的早期重癥病例。入選標準有以下2項或以上者:(1)符合小兒手足口病的診斷標準［3］;(2)年齡在5歲以下，近3 d內持續高熱不退;(3)精神差、嘔吐、易驚、肢體抖動、無力;(4)呼吸、心率增快;(5)出冷汗、末梢循環不良;(6)高血壓;(7)外周血白細胞計數明顯增高;(8)高血糖。

2 研究對象

64例手足口病患兒均為我院2010年4月～2010年10月住院患兒，男性31例，女性33例，年齡為8個月～7歲，年齡＜1歲8例，1～3歲39例，3～5歲12例，5～7歲5例。采用隨機法分為2組:IVIG+病毒唑治療組32例，其中男性16例，女性16例，平均年齡3.3歲;病毒唑治療組32例，其中男性16例，女性16例，平均年齡3.4歲。臨床表現為:急性發熱，流涎，口痛或拒食，口腔內散在小皰疹或潰瘍，位于舌、頰黏膜、腭、牙齦等處，手足、臀部皮膚見小皰疹數個，舌質紅，苔白或白厚或黃厚，脈浮或數。2組在年齡、性別、病程、病情分布等方面無顯著差異，具有可比性。正常兒童對照組組32例，均為小兒體檢中心經健康體檢合格的正常人，無心、肝、肺、腎等重要臟器疾患，肝腎功能檢驗正常。

3 治療方法及實驗室檢查

各組病例均給予常規護理退熱等處理，營養及支持治療，維持水電解質及酸堿平衡，少數病例疑有合并細菌感染者給予抗生素適當抗炎治療，出現并發癥者按相應治療原則對癥處理，分別觀察治療效果。病毒唑治療組采用病毒唑10～15 mg·kg－1·d－1加入5%葡萄糖靜脈滴注，IVIG+病毒唑組在病毒唑治療組的基礎上加用IVIG 500 mg·kg－1·d－1，連續應用3 d;所有病例在入院時和治療3 d后采靜脈血2 mL送檢，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平的檢測采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)法。試劑盒由深圳晶美生物工程公司提供，操作按說明書。治愈的標準:48 h內體溫正常，全身癥狀及體征消失，皮疹消退。

4 統計學處理

應用SPSS 13.0軟件處理數據，計量資料用均數±標準差(mean±SD)表示，均數比較采用t檢驗或單因素方差分析，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1 治療前各組TNF-α、CRP和IL-6水平

兩治療組早期重癥手足口病患兒治療前體內TNF-α、CRP和IL-6水平明顯高于正常兒童，差異有統計學意義(均P＜0.01)，兩治療組之間無顯著差異(均 P ＞0.05)，見表1。

表1 治療前各組血清TNF-α、CRP和IL-6水平Table 1.The levels of TNF-α，CRP and IL-6 in serum of different groups before treatment(mean±SD.n=32)

2 治療后IVIG+病毒唑組與病毒唑治療組患兒體內 TNF-α、CRP 和IL-6水平

治療3 d后，IVIG+病毒唑治療組患兒體內TNF-α、CRP和IL-6水平明顯低于病毒唑治療組，經比較有統計學意義(P＜0.01或P＜0.05)，見表2。

表2 治療后IVIG+病毒唑治療組與病毒唑治療組患兒血清 TNF-α、CRP 和 IL-6水平Table 2.The levels of TNF-α，CRP and IL-6 in serum of IVIG plus ribavirin-treated patients and ribavirin-treated patients after treatment(mean±SD.n=32)

討 論

手足口病多系腸道病毒感染引發。腸道病毒屬于RNA病毒。今年在我國流行的主要為腸道病毒71型，主要通過密切接觸或空氣飛沫傳播。本類病毒呈散發或引起局部流行或大流行，今年在我國安徽阜陽首先引起爆發，其后在南部等省也引起局部流行。臺灣1998～2000年2次爆發HFMD流行，發病人數為100 000例，死亡78例［3］。手足口病重癥死亡的主要原因為中樞神經系統損傷引發的呼吸循環衰竭，應用大劑量激素及IVIG進行沖擊治療，配合積極的降顱內壓及脫水治療，可有效控制中樞神經系統炎癥的形成及損傷［4］。IVIG是從大量健康供體混合血漿中提取出的，IgG占95.0% ～99.5%，靜脈注射后，能迅速提高患兒IgG水平，主要通過細胞免疫和體液免疫發揮抗感染作用:(1)含有多種抗病毒和抗細菌的特異性抗體，可以結合及中和病毒和細菌及其毒素;(2)IgG的分子結構有Fab段可與病毒和細菌結合，其Fc段可與巨噬細胞、中性粒細胞等吞噬細胞表面Fc受體結合，發揮巨噬細胞的吞噬作用和細胞毒功能，溶解和清除病原微生物;(3)IgG可抑制補體介導的炎癥反應，調節炎癥細胞因子水平，顯著降低TNF-α和 IL-1等［5-6］。故IVIG能增強身體抵抗病毒的能力，使手足口病病程縮短，減少并發癥發生，促進康復。

根據我們的臨床經驗，加用IVIG治療兒童手足口病，可明顯縮短病程，減輕全身多器官功能障礙的發生率。本研究結果表明，手足口病組患兒比正常兒童組體內TNF-α、CRP和IL-6水平明顯升高，表明病毒可能在機體內引起嚴重的應激和全身炎癥反應。這些細胞因子活化后激活其它效應細胞，促進其它炎癥因子釋放，通過連鎖反應及放大效應即瀑布級聯效應引起全身炎癥反應綜合征，臨床表現為多臟器功能障礙綜合征［7］。治療后IVIG+病毒唑組比病毒唑組兒童體內TNF-α、CRP和IL-6水平下降明顯，表明丙種球蛋白可抑制補體介導的炎癥反應，調節炎性細胞因子水平，顯著降低 TNF-α、CRP和IL-6等，也可能是丙種球蛋白治療手足口病的機制之一。

［1］ McMinn PC.An overview of the evolution of enterovirus 71 and its clinical and public health significance［J］.FEMS Microbiol Rev，2002，26(1):91-107.

［2］ 李秀勇，韓明鋒，冉獻貴，等.57例重癥手足口病臨床特點及救治分析［J］.安徽醫學，2008，29(5):592-593.

［3］ 中華人民共和國衛生部.手足口病診療指南(2010年版)［EB/OL］.http:∥www.moh.gov.cn.

［4］ Ho M.Enterovirus 71:the virus，its infections and outbreaks［J］.J Microbiol Immunol Infect，2000，33(4):205-216.

［5］ 趙曉東，周 娟.靜脈注射免疫球蛋白的免疫調節作用機制［J］.實用兒科臨床雜志，2009，24(9):641-643.

［6］ 董宗祈.靜脈內免疫球蛋白在兒科感染性疾病中的應用［J］.中國全科醫學，2009，12(2B):267-269.

［7］ 金伯泉.醫學免疫學［M］.第5版.北京:人民衛生出版社，2008:65.