桂枝茯苓膠囊聯合米非司酮治療子宮肌瘤療效的Meta分析

蔣志濱， 于蓓蓓， 華浩明， 渠景連， 楊星君

(南京中醫藥大學基礎醫學院，江蘇南京210046)

子宮肌瘤是女性生殖器官最常見的良性腫瘤，多發于30～50歲婦女，發病率為20% ～30% ，占女性生殖器官良性腫瘤的52%［1］。本實驗分析了39篇桂枝茯苓膠囊單一或配伍米非司酮對比米非司酮治療子宮肌瘤臨床隨機對照試驗相關報道，使用Meta分析法對符合納入標準的文獻進行了薈萃分析，具體過程和結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以主題桂枝茯苓膠囊并且包含子宮肌瘤為內容檢索條件，檢索控制條件不限，對中國知網 (CNKI，1979年1月—2012年1月)、中國生物醫學文獻數據庫 (1979年1月—2012年1月)、維普數據庫 (1989年1月—2012年1月)進行精確檢索，并向藥企 (江蘇康緣股份有限公司)索取資料。

1.2 納入標準 患者年齡不限，經過明確的B超或婦科檢查判斷為子宮肌瘤者;文章內容為桂枝茯苓膠囊治療子宮肌瘤的研究;研究以桂枝茯苓膠囊+米非司酮為干預措施，米非司酮為對照組;研究指標應包括B超下子宮肌瘤體積與血清激素水平:血清促卵泡素 (Follicle-Stimulating Hormone，FSH)、黃體生成素 (Luteinizing Hormone，LH)、雌二醇(Estradiol，E2)、孕激素(Progesterone，P)。

同時符合以上四點予以納入。

1.3 資料提取 首先，由兩位小組成員獨立進行資料納入。通過閱讀文題及摘要排除明顯不符合納入標準的研究，對可能符合納入標準的研究閱讀全文進行判斷。兩人交叉核對納入結果，對于有分歧的研究交由第三位成員討論決定是否納入。

1.4 統計方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件進行Meta分析。首先對各研究進行異質性檢驗以P＜0.05為檢驗水準。當各研究間無統計學異質性時采用固定效應模型;如各研究間存在統計學異質性時盡可能找出異質性的來源;如不存在臨床或方法學異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析。連續變量采用加權均數差 (Weighted Mean Difference，WMD)或標準化均數差 (Standard Mean Difference，SMD)，分類變量采用相對危險度 (Risk Ratio，RR)，兩者效應量均用95%置信區間(Confidence Interval，CI)表示，P≤0.05認為差異有統計學意義。如果研究間存在明顯的臨床異質性，只對其進行描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結果的穩定性［2］。

2 結果

2.1 檢索結果 按檢索策略，共查到相關文獻211篇。資料提取后最終納入10個隨機對照試驗，共1036例患者。具體文獻篩選各流程結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow schem e

2.2 納入研究的概況 納入研究的基本特征見表1。風險偏倚分析方面10篇文獻中只有1篇文獻［10］明確采用隨機數字法，未提及隨機分配文獻1篇［9］，其余8篇均僅提及隨機字樣;所有的文獻均未提及分配隱藏和盲法的使用，具體偏倚風險圖見圖2。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of eligible data

圖2 納入文獻的偏倚風險Fig.2 Bias risk for eligib le literature

2.3 B超下子宮肌瘤體積差 共納入2個劑量組，合計試驗 7 個［4-8，10，11］，采用治療后的試驗組和對照組的均值之差作為合并效應值，其中肌瘤體積要求不大于8 cm3。由于異質性檢驗P＞0.5，故采用固定效應模型合并效應值。見圖3。

Meta分析結果 ［WMD=－1.08，95%CI(－1.26，－0.90)］表明:經桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療后，肌瘤體積比單純用米非司酮縮小了1.08 cm3，95%CI的上、下限均小于0，差別有統計學意義，試驗組優于對照組。

2.4 血清激素水平 共納入3個劑量組，合計試驗 8 個［3，4，6-9，11-12］。采用各指標治療后的試驗組和對照組的均值之差作為合并效應值。由于異質性檢驗P＜0.05，故采用隨機效應模型合并效應值。見圖4～7。

Meta分析結果 ［FSH:WMD=－0.95，95%CI(－2.56，0.66);LH:WMD= －0.92，95%CI(－2.45，0.61);E2:WMD= －6.26，95%CI(－11.21， －1.3);P:WMD= －0.61，95%CI(－1.68，0.47)］表明:試驗組對比對照組在FSH、LH、P 3個指標方面均微小下降，但研究結果無統計學意義;在指標E2方面評價下降了6.26 pmol/L，差別有統計學意義。

2.5 遠期療效及不良反應 其中有5篇研究文獻［3-7］報道了隨訪結果，均說明治療組遠期療效優于對照組;另有4篇研究文獻［4-6，9］報道了不良反應發生情況，治療組和對照組均僅有少數患者在服藥早期出現輕微的潮熱、惡心、乏力等癥狀，在繼服或停服后消失，未見肝腎功能損害等其他嚴重不良反應。

3 討論

現代醫學研究普遍認為，子宮肌瘤是雌激素(E)、孕激素 (P)依賴性腫瘤。以往主要采取手術治療，近年來學者們對其病因學進行研究，現已提出藥物治療手段，尤其適用于圍絕經期有癥狀子宮肌瘤患者的保守治療和生育期婦女的術前準備［13］。西藥在治療子宮肌瘤方面主要以激素類藥物為主，其中米非司酮通過競爭性抑制P和非競爭性抗E作用，對縮小患者肌瘤體積療效顯著，且副作用較少。

中醫學認為子宮肌瘤屬于“癥瘕”范疇，認為情志抑郁、內傷飲食、氣滯寒凝、瘀血痰濕內結為病因病機，因此，臨床常以行氣活血、散寒化痰、軟堅消結為法，給予辨證施治。因本病服藥治療的療程較長，一般1個療程需3個月，故臨床時運用中成藥，患者的依從性較高。桂枝茯苓膠囊就是中醫常用的治療子宮肌瘤的中成藥。該方組成即漢代張仲景《金匱要略·婦人妊娠病脈病》之桂枝茯苓丸，由江蘇康緣股份有限公司采用現代工藝將丸劑改成膠囊劑。

圖3 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤體積縮小的7個臨床試驗的Meta分析結果Fig.3 Meta-analysis results for 7 clinical trials of reduced hysterom yoma by Guizhi Fu ling Capsu le and M ifep ristone

圖4 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤對FSH影響的8個臨床試驗的Meta分析結果Fig.4 Meta-analysis results for 8 clinical trials of hysteromyoma affected FSH by Guizhi Fuling Capsule and M ifepristone

圖5 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤對LH影響的8個臨床試驗的Meta分析結果Fig.5 Meta-analysis results for 8 clinical trials of hysteromyoma affected LH by Guizhi Fuling Capsule and M ifepristone

圖6 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤對E2影響的8個臨床試驗的Meta分析結果Fig.6 Meta-analysis resu lts of 8 clinical trials for hysterom yoma affected E2 by Guizhi Fuling Capsule and M ifepristone

圖7 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤對P影響的8個臨床試驗的Meta分析結果Fig.7 Meta-analysis results of 8 clinical trials for hysterom yoma affected P by Guizhi Fuling Capsule

據本研究2.3項、2.4項中的Meta分析結果可得出結論如下:肌瘤體積WMD=－1.08(＜0)，95%CI小于0且包含－1.08，有統計學意義，故認為聯合用藥能夠更有效地縮小子宮肌瘤體積;E2指標的WMD=－6.26(＜0)，95%CI小于0且包含－6.26，有統計學意義，故認為聯合用藥能夠更有效的降低E2水平;指標FSH、LH、P的WMD雖都小于0，但由于95%CI均不小于0，故無統計學意義。綜上所述，可以認為桂枝茯苓膠囊聯合米非司酮是目前臨床上藥物保守治療子宮肌瘤，縮小肌瘤體積，降低機體E2水平的有效組合。另宋氏等曾就桂枝茯苓膠囊與西藥治療子宮肌瘤的療效進行過系統評價［2］。本研究相比宋氏等的報道，有以下方法上的不同:本研究固定了比較對象，且僅對符合要求的兩篇及兩篇以上的研究文獻進行合并分析;在用藥劑量也進行了分組研究;在選擇合并效應值方面并沒有簡單的使用治療前后均值及標準差的差值作為合并效應，而是在治療前兩組基線對齊的基礎上，直接采用治療后兩組的均值的差值作為合并效應值。最后，本研究尚有不足之處，如文獻質量不高、各隨機對照試驗未使用分配隱藏和盲法。希望今后發表的中成藥相關隨機臨床試驗文獻報道能在這些方面逐步完善，為循證醫學提供更加可靠的臨床證據。

［1］劉新華，董子啟．子宮肌瘤發病機制的研究進展［J］．中國醫療前沿，2008，3(6):20-21.

［2］宋俊生，高 岑，熊 俊，等．桂枝茯苓膠囊與西藥治療子宮肌瘤療效比較的系統評價［J］．中國循證醫學雜志，2010，10(12):1439-1445.

［3］王燕蘭．中西醫結合治療圍絕經期子宮肌瘤64例療效觀察［J］．吉林中醫藥，2004，25(1):38-39.

［4］欒 峰，胡麗媚．米非司酮配伍桂枝茯苓膠囊治療子宮肌瘤效果觀察［J］．中國實用鄉村醫生雜志，2006，13(12):42-43.

［5］熊冬梅，張曉玲．中西醫結合治療子宮肌瘤68例療效觀察［J］．深圳中西醫結合雜，2006，16(1):38-40.

［6］陳黎瓊，尤 卉，伍參榮．桂枝茯苓膠囊合米非司酮治療子宮肌瘤的療效及對血清性激素水平的影響［J］．湖南中醫藥大學學報，2008，28(3):57-59.

［7］張利媛．米非司酮配伍桂枝茯苓膠囊治療子宮肌瘤療效觀察［J］．中國醫藥指南，2010，8(17):50-51.

［8］王玉娥，張寶衡．中西藥綜合治療子宮肌瘤療效對照研究［J］．中國社區醫師(醫學專業)，2010，12(16):132-133.

［9］劉洪鴿．桂枝茯苓膠囊聯合米非司酮治療子宮肌瘤療效分析［J］．中國現代藥物應用，2010，4(21):186-187.

［10］顧紅紅，胡晴雁．中西藥結合治療子宮肌瘤臨床療效觀察［J］．海峽藥學，2011，23(4):126-127.

［11］王秀蓉．桂枝茯苓膠囊聯合米非司酮治療子宮肌瘤臨床療效觀察［J］．海峽藥學，2011，23(10):127-129.

［12］伍艷芳，何 凌．米非司酮聯合桂枝茯苓膠囊治療子宮肌瘤療效觀察［J］．現代生物醫學進展，2011，11(16):3146-3148.

［13］劉召芬，程紅英，江 森．子宮肌瘤藥物治療的研究進展［J］．中國實用婦科與產科雜志，2000，16(9):571-573.