小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陳路佳，唐 榕，劉立立，胡正波

(中國(guó)人民解放軍第452醫(yī)院，四川 成都 610021)

上呼吸道感染多發(fā)于兒童，主要由多種病毒和細(xì)菌侵犯鼻、咽和喉部引起，90%以上為病毒感染[1－2]，治療上應(yīng)以抗病毒治療為主、抗菌治療為輔。西藥抗病毒藥作用選擇性低、不良反應(yīng)大，中藥制劑在抗病毒方面作用獨(dú)特，因而備受關(guān)注。近年臨床試驗(yàn)證實(shí)，小兒豉翹清熱顆粒對(duì)小兒上呼吸道感染有效。小兒豉翹清熱顆粒主要成分是連翹、淡豆豉。淡豆豉側(cè)重透解表邪、宣泄郁熱，連翹側(cè)重清心瀉火、解散上焦之熱;同時(shí)，輔以薄荷、荊芥、梔子(炒)、赤芍等10余味中藥，可達(dá)到疏風(fēng)解表、清熱導(dǎo)滯的功效，在清熱、消炎、抗病毒的同時(shí)能調(diào)理胃腸、增強(qiáng)免疫力。為此，筆者采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)小兒上呼吸道感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行分析，以了解其療效及安全性，以期為臨床治療小兒上呼吸道感染提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為符合第7版《實(shí)用兒科學(xué)》或第7版《兒科學(xué)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)的上呼吸道感染患兒，均為急性發(fā)病(發(fā)病短于5 d)，均有發(fā)熱;伴或不伴鼻塞、流涕、咳嗽、咽充血、扁桃體腫大，肺部聽(tīng)診無(wú)音;血白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或降低，以淋巴細(xì)胞為主，均無(wú)心、肺、腦等疾患。研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)種不限。干預(yù)措施為試驗(yàn)組采用小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合對(duì)癥支持治療，對(duì)照組采用利巴韋林聯(lián)合對(duì)癥支持治療，療程為3～6 d。結(jié)局指標(biāo)以有效率、退熱時(shí)間、癥狀緩解情況、免疫學(xué)指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生率等制定。

1.2 方法

檢索策略:計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館(2012年第2期)、EMbase、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)。各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均從創(chuàng)建至2012年7月。英文檢索詞為“Xiaoer Chiqiao Qingre Keli”“Upper respiratory infection”“Upper respiratory tract infection”“children”“Randomized controlled trial”等。中文檢索詞為“小兒豉翹清熱顆粒”“小兒”“上呼吸道感染”“隨機(jī)”“對(duì)照”“安慰劑”“單盲”“雙盲”“三盲”“盲法”等。

文獻(xiàn)篩查和資料提取:由2名研究者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇試驗(yàn)、并用統(tǒng)一的提取表提取資料后交叉核對(duì)，如有分歧，討論解決，或交第三位研究者協(xié)助解決。若納入文獻(xiàn)資料提供不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲取。

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià):納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚參考Cochrane Handbook 5.14[3]的標(biāo)準(zhǔn)，包括隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他潛在影響真實(shí)性的因素6項(xiàng)。若納入研究中失防人數(shù)超過(guò)10%，要進(jìn)一步分析失訪可能的原因，并進(jìn)行意向治療(ITT)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.14統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間的異質(zhì)性采用 χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1，Ⅰ2＜50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型;反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)研究間出現(xiàn)異質(zhì)性應(yīng)盡量找出異質(zhì)性的來(lái)源。對(duì)于二分變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間(CI)表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)于連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及95%CI表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。潛在的發(fā)表偏倚采用“漏斗”圖示分析，并對(duì)納入文獻(xiàn)試驗(yàn)偏倚進(jìn)行討論。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得149篇中文文獻(xiàn)。閱讀文題和摘要后排除重復(fù)報(bào)道、動(dòng)物試驗(yàn)、回顧性研究等后得到文獻(xiàn)29篇，通過(guò)閱讀全文再做進(jìn)一步篩選，最終納入12個(gè)中文RCT，共1 609例患者，其中試驗(yàn)組809例，對(duì)照組800例。

2.2 納入研究的基本特征與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究試驗(yàn)特征與風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)見(jiàn)表1，表中①代表有效率，②代表退熱時(shí)間，③代表癥狀緩解情況，④代表免疫學(xué)指標(biāo)，⑤代表不良反應(yīng)發(fā)生率。12篇均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);1個(gè)文獻(xiàn)[10]做到了隱藏分組，其余試驗(yàn)未描述;均未描述“盲”法;不完整資料偏倚為“完整”;選擇性報(bào)告結(jié)果為“不清楚”;其他偏倚來(lái)源為“不清楚”。

表1 納入研究的特征

2.3 Meta分析結(jié)果

有效率:有12個(gè)試驗(yàn)[4－15]報(bào)道。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組有效率優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.19，95%CI(1.15，1.23)，P＜0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖 1。

退熱時(shí)間:有6個(gè)試驗(yàn)[6－10，13]報(bào)道。各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組退熱時(shí)間短于對(duì)照組[MD= －18.47，95%CI( －24.00，－12.94)，P＜0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖 2。

癥狀緩解:有 4 個(gè)試驗(yàn)[8－10，15]報(bào)道。林冰等[8]、江儒文等[10]報(bào)道了咳嗽、鼻塞、流涕好轉(zhuǎn)時(shí)間及咽喉腫痛消失時(shí)間的比較，治療組優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。王麗青[9]報(bào)道了咳嗽、鼻塞、流涕、咽喉腫痛、食欲不振、惡心嘔吐、大便異常等癥狀好轉(zhuǎn)率治療組的比較，結(jié)果表明，在治療咳嗽、鼻塞、流涕及咽喉紅腫方面，治療組優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。王燕霞[15]報(bào)道了治療組在流涎時(shí)間、皰疹愈合時(shí)間和食欲正常時(shí)間均短于對(duì)照組(P＜0.05)。

免疫學(xué)指標(biāo):有2個(gè)試驗(yàn)[8，10]報(bào)道了治療前后血清腫瘤壞死因子α(TNF－α)和白細(xì)胞介素6(IL－6)的變化。就診時(shí)試驗(yàn)組與對(duì)照組患兒血清TNF－α和IL－6活性比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.5);治療后，兩組均使血清TNF－α和IL－6活性均下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);治療后兩組比較，治療組血清TNF－α和IL－6活性均較對(duì)照組下降明顯，差異均有顯著性意義(P＜0.01)。

圖1 小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染有效率的Meta分析

圖2 小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染退熱時(shí)間的Meta分析

圖3 小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染不良反應(yīng)的Meta分析

圖4 小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染有效率的漏斗圖

不良反應(yīng)發(fā)生率:有3個(gè)試驗(yàn)[8，10－11]報(bào)道。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.32，95%CI(0.02，5.22)，P=0.42]，見(jiàn)圖 3。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

由于納入的12個(gè)試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量不高，故采用每次去除1個(gè)試驗(yàn)后再重新統(tǒng)計(jì)的方法對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析結(jié)果并無(wú)顯著性差異，提示所有Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。對(duì)有效率研究進(jìn)行了漏斗圖分析，漏斗圖顯示不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖4。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染有效率、退熱時(shí)間、癥狀緩解和免疫學(xué)指標(biāo)改善等均優(yōu)于利巴韋林。小兒豉翹清熱顆粒中連翹提取物連翹酚、甾醇化合物等活性物質(zhì)具有消炎和鎮(zhèn)痛作用;淡豆豉含有的異黃酮等成分有抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用;梔子含有豐富的梔子苷類化合物，具有瀉火除煩、清熱利尿、涼血解毒的功效和抗病毒作用[13]。小兒豉翹清熱顆粒通過(guò)抗病毒、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、解熱鎮(zhèn)痛抗炎等加速了患兒上呼吸道感染的治愈。

小兒豉翹清熱顆粒的藥品說(shuō)明書提示其不良反應(yīng)尚不明確。有3個(gè)試驗(yàn)[8，10，11]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，小兒豉翹清熱顆粒不良反應(yīng)發(fā)生率低于利巴韋林，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。報(bào)道的不良反應(yīng)試驗(yàn)組有胃腸道反應(yīng)、多汗等，對(duì)照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)有上腹不適、惡心、皮膚紅疹等。不良反應(yīng)病例肝、腎功能未見(jiàn)明顯變化，均屬于可耐受在說(shuō)明書范圍內(nèi)的輕微不良反應(yīng)。經(jīng)觀察或?qū)ΠY治療均得到有效緩解。表明小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染具有良好的安全性。

建議今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配序列產(chǎn)生方法和是否隱藏分組，減少不完整資料偏倚和選擇性報(bào)告結(jié)果的偏倚;采用相同的干預(yù)措施;相同的隨訪期;結(jié)局指標(biāo)應(yīng)盡量統(tǒng)一。

本研究結(jié)果顯示，小兒豉翹清熱顆粒小兒上呼吸道感染可有效緩解患兒癥狀，安全性好。但因納入研究數(shù)量較少，研究質(zhì)量不統(tǒng)一，本結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以證實(shí)。

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