乳寧口服液大鼠長期毒性試驗研究

王林麗，李卓恒，呂金勝，孟德勝

(中國人民解放軍第三軍醫大學大坪醫院藥學部，重慶 400042)

乳寧口服液為治療乳腺增生癥的復方制劑，由香附、川芎、夏枯草、王不留行、麥芽、白芍、當歸、丹參、延胡索、橘核、柴胡、瓜蔞、甘草等組方。為了給臨床安全用藥提供參考依據，筆者對乳寧口服液進行了大鼠灌胃30 d的毒性試驗研究。現報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

乳寧口服液(第三軍醫大學大坪醫院自制，批號為101206)。試驗動物為SD大鼠，體重(115±8)g，由第三軍醫大學大坪醫院實驗動物中心提供。動物受試環境為第三軍醫大學大坪醫院實驗動物中心，試驗設施使用合格證號為SYXK－(軍)2010－032，動物質量合格證號為SCXK－(軍)2010－008。飼料、飲水和墊料均符合實驗動物質量控制標準。

1.2 動物分組及給藥方法

SD大鼠，先留察1周，然后選出健康雌性大鼠80只，隨機分為4組，每組20只。對照組(A組)以等容積生理鹽水灌胃，B組、C組、D組分別給予乳寧口服液，低[1 mL/(kg·d)]、中[5 mL/(kg·d)]、高[10 mL/(kg·d)]劑量，分別相當于臨床患者每日用量的1倍、5倍、10倍(按照臨床人體每天用藥60 mL，成人體重以60 kg計算，相當于1 mL/kg服用量)，連續灌胃30 d。

1.3 檢測指標

每周稱量體重1次，并根據體重變化調整給藥量，于每天早晨給藥，給藥前12 h禁食不禁水，給藥后觀察記錄動物的飲食、糞便、行為等一般狀態。給藥30 d后各組隨機處死大鼠各10只，取尾靜脈血進行血常規檢查，測定血紅蛋白(Hb)、白細胞計數(WBC)、淋巴細胞百分比(W－SCR);解剖動物，觀察各臟器情況;取心、肝、腎、肺、乳房稱重，求出臟器相對質量(臟器相對質量=臟器重/體重×100)[1];取心、肝、腎、肺作組織病理學檢查。其余大鼠停藥，繼續喂養并觀察10 d，于停藥后第11天處死作組織病理學檢查。

1.4 統計學處理

應用SPSS 13.0統計軟件處理數據，組間兩兩比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般狀況

試驗期間有個別動物死亡，經解剖未見異常。各組動物死亡情況見表1。各劑量給藥組每次給藥后動物攝食飲水、大小便、活動情況均未見異常。結果表明，各組動物死亡并無劑量－反應關系，經解剖證實應屬自然疾病或其他原因所致。

表1 各組動物死亡情況

2.2 體重

各組平均體重變化見表2。可見，各組平均體重均有增長，但各劑量給藥組的平均體重變化與對照組比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

表2 各組平均體重變化(g，±s)

注:與 A組相比，＊P ＞0.05，下表同。

給藥天數A組B組C組D組0 7 1 4 21 30 115.70 ± 3.83 127.95 ± 3.88 148.35 ± 5.19 162.85 ± 5.91 175.35 ± 5.16 116.90 ± 4.25 128.25 ± 3.24＊148.65 ± 4.38＊161.90 ± 3.64＊174.50 ± 2.93＊115.10 ± 4.62 128.10 ± 4.73＊147.85 ± 3.53＊161.95 ± 3.39＊174.05 ± 3.18＊115.90 ±5.79 127.35 ±5.85＊147.25 ±7.48＊161.80 ±6.03＊174.45 ±4.58＊

2.3 臟器相對質量

結果見表3。各劑量組給藥肝腎相對質量與對照組比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

表3 各組動物臟器相對質量比較(g，±s)

組別 心臟 肝臟 腎臟 乳房A組B組C組D組0.396 ± 0.019 0.396 ± 0.018＊0.395 ± 0.013＊0.393 ± 0.014＊3.791 ± 0.286 3.752 ± 0.205＊3.738 ± 0.231＊3.812 ± 0.189＊0.742 ± 0.047 0.739 ± 0.043＊0.731 ± 0.045＊0.732 ± 0.043＊0.088 ± 0.003 0.087 ± 0.004＊0.089 ± 0.004＊0.089 ± 0.004＊

2.4 血常規指標

結果見表4。各劑量給藥組血常規與對照組比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

表4 各組血常規指標比較(±s)

表4 各組血常規指標比較(±s)

組別A組B組C組D組Hb(g/L)159.25 ± 3.14 159.63 ± 3.38＊159.58 ± 3.20＊158.95 ± 3.32＊WBC(105/L)5.95 ±0.25 5.94 ±0.27＊5.98 ±0.27＊5.99 ±0.29＊W－SCR(109/Q)6.63 ± 0.15 6.61 ± 0.14＊6.62 ± 0.12＊6.63 ± 0.11＊

2.5 病理組織學檢查

連續給藥30 d后及停藥10 d后，對照組及各劑量給藥組動物的心、肝、腎、肺、乳房未見明顯的病理改變。

3 討論

試驗期間，各組動物的一般狀況、飲食量、死亡情況均未見有與投藥相關的異常變化，各劑量給藥組體重增長情況與對照組相比無明顯差異，臟器相對質量、血常規沒有發生明顯變化，病理組織學檢查表明各劑量組動物的心、肝、腎、肺均未見有明顯的病理改變。結果表明，以相當于臨床每日用量的1倍、5倍和10倍劑量，連續灌胃給予大鼠乳寧口服液30 d，未見毒性反應。

[1]袁伯俊，王治喬.新藥臨床前安全性評價與實踐[M].北京:軍事醫學科學出版社，1997:23－36.