腦苷肌肽佐治新生兒缺氧缺血性腦病的Meta分析

趙 潤，貴仁伍，任 靜

(四川省綿陽市婦幼保健院，四川 綿陽 621000)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxie－ischemic encephalopathy，HIE)是圍產期常見疾病，是導致新生兒死亡及神經系統功能障礙的主要原因之一。圍產期窒息是導致患兒腦缺氧缺血性損害的主要原因。HIE臨床常表現為意識障礙、驚厥、肌張力障礙、原始反射異常等，致死率和致殘率極高，若得不到及時救治，將給家庭和社會帶來沉重負擔。目前，HIE治療主要集中在控制驚厥、降低顱內壓、改善腦細胞功能等維持、對癥治療方面。腦苷肌肽是以多種神經節苷脂、小分子多肽、氨基酸為主要成分的復方腦細胞激活劑。王瓊等[1]的研究表明，在基礎治療上加用單唾液酸四己糖神經節苷脂能提高HIE患兒治療的有效率。但目前尚未見系統研究評價腦苷肌肽對HIE的療效和安全性。因此，筆者擬全面搜集基礎治療聯合腦苷肌肽治療HIE的隨機對照試驗(RCT)，并進行系統評價及Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

試驗類型:納入隨機對照試驗?；颊哳愋?納入確診的HIE患兒，診斷符合中華醫學會兒科學分會制訂的新生兒HIE的診斷標準[2];排除宮內發育遲緩、宮內感染、先天畸形、先天性心臟病、代謝性疾病等患兒。干預方式:兩組均給予基礎治療，包括吸氧、鎮靜、降顱壓等支持、對癥治療。治療組在此基礎上加用腦苷肌肽。結局指標:顯效率(治療7 d內患兒意識、驚厥、原始反射、呼吸等癥狀與體征恢復正常);新生兒行為神經評分(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA);癥狀與體征恢復時間(意識障礙、驚厥停止、前囟張力、原始反射、肌張力);藥品不良反應。

1.2 文獻檢索與數據提取

計算機檢索 Ovid MEDLINE，EMBase.com，the Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數字化期刊全文數據庫，手工檢索納入文獻的參考文獻。檢索詞包括新生兒缺氧缺血性腦病、腦苷肌肽、凱洛欣、血舒通，hypoxie ischemic encephalopathy，brain hypoxia － ischemias，brain ischemia hypoxia，HIE，cattle encephalon glycoside and ignotin等。各數據庫檢索時間都從建立數據庫開始，截至2012年3月。文獻篩選時首先從文章標題、摘要判斷，排除明顯不符合納入標準的文章，尚不能確定的獲取全文后進一步核實。提取的文獻信息包括研究基本信息(文獻標題、作者、發表時間)、研究對象(樣本量、性別比例)、干預方式(給藥劑量、頻率、療程)、方法學質量信息(隨機序列、分配隱藏、盲法、退出/失訪)、結果指標及數據等。由2名研究人員獨立篩選文獻與提取數據，再核對結果，若意見不統一則重新核實解決。

1.3 質量評價與統計學方法

質量評價采用改良Jadad量表[3]進行:隨機序列產生恰當賦予2分，不清楚為1分，不恰當為0分;分配隱藏恰當賦予2分，不清楚為1分，不恰當為0分;盲法實施恰當賦予2分，不清楚為1分，不恰當為0分;退出與失訪描述了賦予1分，未描述為0分?？偡止?分，1～3分表示文獻質量較低，產生偏倚風險高;4～7分表示文獻質量較高，產生偏倚風險低。同質性研究采用RevMan 5.1軟件進行效應量合并分析。首先采用卡方檢驗分析統計學異質性，若無統計學異質性(P＞0.10[4])則采用固定效應模型分析，反之采用隨機效應模型分析。分類變量采用風險比(RR)及95%可信區間(CI)分析;連續變量采用均數差(MD)及95%CI分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

根據檢索標準實施檢索，對命中研究進行篩選，最后共納入11個符合納入標準的RCT[5－15]。共納入受試者771例，其中試驗組394例，對照組377例(見表1)。所有納入研究的試驗組和對照組均給予常規基礎治療，試驗組均給予每日1次腦苷肌肽2 mL靜脈滴注，療程7～15 d。

2.2 納入研究質量評價

各納入RCT均報道試驗組與對照組基線一致，進行Jadad評分，所有RCT均為3分，質量偏低。納入研究都只描述為“隨機”分組，沒有對隨機序列產生方法進行描述;分配隱藏方法不詳;均未實施盲法;在隨訪期內均無患兒退出或失訪。

2.3 結局指標分析

顯效率:有 9 個 RCT[5－6，8，11，13－15]報道。采用固定效應模型分析(圖1)，試驗組與對照組顯效率差異有統計學意義[RR=1.81，95%CI(1.53，2.14)，P＜0.000 01]。

NBNA:有 5 個 RCT[5，7，11，14－15]報道。采用隨機效應模型分析(圖2)，結果顯示兩組NBNA得分差異有統計學意義[MD=4.30，95%CI(2.24，6.35)，P＜0.000 1]。

表1 納入隨機對照試驗的基本信息

癥狀與體征恢復時間:對報道了意識障礙、驚厥停止、前囟張力、原始反射、肌張力恢復時間的研究進行Meta分析，結果顯示試驗組和對照組以上5個指標恢復時間差異均有統計學意義。見圖3。

藥品不良反應:3個RCT[10－11，15]報道了隨訪期間未觀察到藥品不良反應發生，其余研究均未報到。

3 討論

本研究結果顯示，在吸氧、鎮靜、降顱壓等基礎治療基礎上加用腦苷肌肽，能增加HIE患兒治療的顯效率，增加新生兒行為神經評分，縮短臨床癥狀恢復時間，且不會增加藥品不良反應。

腦苷肌肽含有多種神經節苷脂、小分子多肽以及氨基酸，極易透過血腦屏障;其中神經節苷脂為單唾液酸四己糖，具有保護神經細胞膜、促進神經細胞分化發育、降低腦缺血－再灌注損傷的作用。王瓊等[1]研究了單唾液酸四己糖神經節苷脂對HIE患兒治療有效率的影響，但僅報道了有效率一項指標，在方法學上尚有不足。哈力等[16]比較研究了腦苷肌肽與單唾液酸四己糖神經節苷脂對HIE患兒的療效與經濟學，結果顯示前者更佳。本研究中進一步評價了單唾液酸四己糖神經節苷脂與小分子多肽及氨基酸的復方制劑(腦苷肌肽)對HIE患兒的影響，全面搜集同質性研究，并對多個主要結局指標進行分析，結果再次證實腦苷肌肽對促進HIE患兒恢復有顯著療效。

圖1 顯效率的Meta分析森林圖

圖2 NBNA的Meta分析森林圖

圖3 癥狀與體征恢復時間的Meta分析森林圖

在安全性方面，王瓊等[1]報道未發現藥品不良反應，本研究中納入的RCT也未見報道。但仍應警惕腦苷肌肽可能導致的過敏反應、藥物熱等不良反應[17]。

本研究納入的RCT都為國內報道，在方法學設計及報道上存在一些不足，應遵循隨機對照試驗設計原則，詳細報道實施方法，并設置盲法，盡可能減小偏倚風險，增強臨床研究的質量。

[1]王 瓊，邵 展，李 好.神經節苷酯治療新生兒缺氧缺血性腦病的系統評價[J].按摩與康復醫學，2011，2(7):32 －33.

[2]中華醫學會兒科學分會新生兒學組.新生兒缺氧缺血性腦病診斷依據和臨床分度[J].中華兒科雜志，1997，35(2):99.

[3]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary[J].Control Clin Trials，1996，17(1):1.

[4]李幼平.循證醫學[M].第2版.北京:高等教育出版社，2009:81.

[5]黎惟廣，蔣紅斌，唐云麗，等.伍用腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察[J].華夏醫學，2006，19(4):715 －716.

[6]馬清平，王振營，張 怡，等.腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效觀察[J].醫藥世界，2006(11):93－94.

[7]張建華，陳淑蕙，陶志敏，等.腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病47例臨床觀察[J].中國煤炭工業醫學雜志，2006，9(7):746.

[7]朱玲玲.腦苷肌肽注射液(凱洛欣)治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察[J].藥學與臨床研究，2007，15(6):476－478.

[9]喬慶玲，郭慧玲，賀惠輝，等.腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病[J].臨床醫藥實踐，2008，17(3):184.

[10]王 霞.腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察[J].中國醫藥導報，2008，5(35):59 －60.

[11]雷 雯，韓冬梅.腦苷肌肽注射液治療新生兒缺血缺氧性腦病臨床療效觀察[J].中國實用醫藥，2009，4(15):177－178.

[12]劉明強，耿秀雙.腦苷肌肽在新生兒缺氧缺血性腦病中的應用[J].中華全科醫學，2009，7(1):45 －46.

[13]趙淑君.腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病近斯療效觀察[J].中國新醫學，2009，13(12):1 128－1 129.

[14]戴 標.腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效分析[J].蘇州大學學報:醫學版，2011，31(5):849 －850.

[15]張金榮.腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效[J].實用兒科臨床雜志，2011，26(14):1 129 －1 130.

[16]哈 力，袁夢鴻.2種神經節苷脂藥物治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效對比及最小成本分析[J].中國藥房，2006，17(8):592－594.

[17]郭 儉，高玉紅，袁俊波.腦苷肌肽不良反應[J].中國誤診學雜志，2011，11(32):7 886.