聚乙二醇干擾素α－2a聯(lián)合脫氧核苷酸鈉治療慢性乙型肝炎的臨床研究

劉宏偉，王玉華

(1.河北省滄州市傳染病醫(yī)院，河北 滄州 061001; 2.河北省滄州市人民醫(yī)院，河北 滄州 061000)

目前，對(duì)于乙型肝炎患者的治療，主要有抗病毒藥物[1]及免疫調(diào)節(jié)藥物，核苷類似物因需長(zhǎng)期服藥、停藥標(biāo)準(zhǔn)不明確等使應(yīng)用受限，而干擾素療程短且相對(duì)固定，使年輕患者多了一種選擇。干擾素中又以聚乙二醇化干擾素療效顯著[2]，備受關(guān)注。采用聚乙二醇化干擾素固定療程治療，能夠改善慢性乙型病毒性肝炎患者的免疫功能，有助于提高持久應(yīng)答率[乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，部分患者甚至出現(xiàn)乙型肝炎表面抗原(HBsAg)血清學(xué)轉(zhuǎn)換]，改善患者長(zhǎng)期預(yù)后[3]。但單用聚乙二醇化干擾素，僅可使約1/3的患者達(dá)到持久應(yīng)答，因此基于免疫調(diào)節(jié)的治療方案應(yīng)當(dāng)作為一線治療方案。筆者觀察了聚乙二醇干擾素α－2a(PEG－IFNα－2a)聯(lián)合脫氧核苷酸鈉注射液對(duì)慢性乙型肝炎患者的療效[4－6]，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月至2011年6月滄州市傳染病醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者113例，年齡18～45歲，HBeAg、乙型肝炎病毒DNA(HBV－DNA)均陽性，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)在1.5～5倍正常參考值上限;排除肝硬化、肝細(xì)胞癌、重度脂肪肝、自身免疫性肝炎、肝功能失代償、血清膽紅素大于34 μmol/L、糖尿病、精神病、甲狀腺功能亢進(jìn)以及合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染[7];近6個(gè)月未接受過免疫調(diào)節(jié)藥物治療。將患者隨機(jī)分為兩組，治療組57例，對(duì)照組56例。兩組患者年齡、性別、ALT、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、HBV－DNA檢測(cè)結(jié)果及病情嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對(duì)照組患者給予PEG－IFNα－2a(上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格為每支 135 μg，批號(hào)為 SH0061，SH0075)135 μg 皮下注射，每周1次;治療組患者加用脫氧核苷酸鈉注射液(北京賽生藥業(yè)有限公司，規(guī)格為每支 50 mg，批號(hào)為 20091222，201011211)50 mg肌肉注射，每日1次。兩組患者均據(jù)臨床表現(xiàn)給予對(duì)癥治療，必要時(shí)輸液，但不用其他免疫調(diào)節(jié)劑及抗病毒藥物。兩組療程均為12個(gè)月，隨訪6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療期間每個(gè)月常規(guī)檢查肝功能、電解質(zhì)、血常規(guī)，每2個(gè)月檢查HBsAg，HBeAg，HBV－DNA 1次;隨訪期間每3個(gè)月檢測(cè)HBsAg，HBeAg，HBV－DNA 1次;治療前及治療結(jié)束后1周內(nèi)各肝穿組織學(xué)檢查1次。應(yīng)用德國(guó)Leicadme光學(xué)顯微鏡圖文顯示系統(tǒng)進(jìn)行病理學(xué)檢查，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)HBsAg，抗HBs，HBeAg，抗HBe及用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR，羅氏公司)定量檢測(cè)HBV－DNA，以上肝炎病毒標(biāo)志物結(jié)果均得到重復(fù)測(cè)定證實(shí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS13.0軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。可見，與對(duì)照組比較，治療組患者6個(gè)月時(shí)的血清ALT及AST復(fù)常率顯著增高(P＜0.05)，治療后各時(shí)點(diǎn) HBsAg，HBeAg，HBV －DNA 轉(zhuǎn)陰率均降低(P＜0.05);兩組患者治療前后肝組織炎癥程度及纖維化程度分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后均明顯減輕。

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，治療上也無特效方法。傳統(tǒng)抗乙型肝炎病毒(HBV)藥物[7]主要包括兩類，一類為核苷(酸)類似物，如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定;另一類為α干擾素[8]和聚乙二醇化干擾素類藥物。當(dāng)前，免疫調(diào)節(jié)劑的單用及聯(lián)合治療越來越受到重視，有學(xué)者將其單獨(dú)列為一類抗病毒藥物。PEG－IFNα－2a雖然價(jià)格昂貴，但從療效和減少多次肌肉注射的疼痛方面來說，已有許多患者愿意接受。PEG－IFNα－2a通過抑制病毒復(fù)制、調(diào)節(jié)免疫而起抗病毒作用，同時(shí)還有防止肝纖維化等[9]作用。脫氧核苷酸鈉注射液可有效促進(jìn)機(jī)體維持正常免疫功能，調(diào)節(jié)外周淋巴細(xì)胞功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素－2和促進(jìn)內(nèi)源性干擾素合成，促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞的殺傷活性;調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，增強(qiáng)單核細(xì)胞的趨化及吞噬作用，抑制病毒復(fù)制;并可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，促進(jìn)受損的肝細(xì)胞再生，改善肝功能，且可升高白細(xì)胞，治療因注射干擾素引起的白細(xì)胞及粒細(xì)胞下降時(shí)可不必重復(fù)應(yīng)用升白細(xì)胞藥物;在療程結(jié)束后可使宿主對(duì)乙型肝炎病毒的清除效應(yīng)繼續(xù)增加，具有療效持久、使用安全的特點(diǎn)。

表2 兩組患者肝功能復(fù)常與病毒學(xué)指標(biāo)轉(zhuǎn)陰情況比較[例(%)]

表3 兩組患者治療前后肝組織炎癥程度及纖維化程度比較[例(%)]

本研究結(jié)果顯示，治療組在治療第6，9，12個(gè)月時(shí)的血清HBsAg及HBV－DNA轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對(duì)照組，顯示PEG－IFNα－2a聯(lián)合脫氧核苷酸鈉注射液治療慢性乙型肝炎6個(gè)月以后患者病毒學(xué)應(yīng)答水平明顯提高。治療過程中兩組患者均未觀察到明顯不良反應(yīng)，二者聯(lián)合可能是一種比較好的抗乙型肝炎病毒治療方法。采取聯(lián)合療法，具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗病毒能力，增加NK細(xì)胞和輔助T細(xì)胞功能，增強(qiáng)藥物清除乙型肝炎病毒的能力。因此，PEG－IFNα－2a聯(lián)合脫氧核苷酸鈉注射液治療慢性乙型病毒性肝炎，值得臨床推廣。

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